自上市以來，馬來酸桂哌齊特廣泛用于心腦血管病治療領(lǐng)域,，近年年銷售額一度高達(dá)10億元,。該藥先由四環(huán)醫(yī)藥獨占生產(chǎn)，后有齊魯制藥,、福建金山生物等爭相仿制,。
然而，這樣一款國內(nèi)暢銷的藥品,，卻因為不良反應(yīng)問題于上世紀(jì)末在西班牙,、法國和意大利等多個國家遭到撤市，且未在美國上市,。
《華爾街日報》此前的報道稱,，在美國等地未能進(jìn)入市場的西方藥物在中國獲得新生，并直接質(zhì)疑中國是否成了劣質(zhì)藥的傾卸場,。
因血液不良反應(yīng)問題,，上世紀(jì)末在多國遭撤市
馬來酸桂哌齊特，以注射液劑型為主,，是一款治療心腦血管病和外周血管病的鈣離子通道阻滯劑,，其作用是使血管松弛和擴張，緩解血管痙攣等,。
多項資料顯示,，桂哌齊特為法國巴黎狄朗藥廠的原研藥，最早于1976年以口服片劑和注射劑上市,，用于治療心衰,、心律不齊、腦血管病以及糖尿病的血管病變等。
1988年此藥在西班牙撤市,，原因是會造成粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng),，與此同時，其他該藥上市國家也在藥品說明書中增加了警告信息,。
隨后幾年里,，桂哌齊特又相繼在法國、意大利等國撤市,，原因為臨床使用中缺乏足夠有效性證明,，同時有造成粒細(xì)胞減少的風(fēng)險。
聯(lián)合國經(jīng)濟(jì)與社會事務(wù)部關(guān)于藥品的相關(guān)文件中,，還提到了該藥被埃及官方拒絕上市申請,，原因也是考慮到在其他國家報告出的血液不良反應(yīng)問題。
這款藥品也曾在日本上市過,，并用于治療癡呆癥,，但使用一段時間后，在1999年后也沒有再被重新注冊,，原因是日本藥品監(jiān)管部門經(jīng)過審評,，將該藥與其他癡呆藥物對比后發(fā)現(xiàn)并沒有明顯的治療優(yōu)勢。
同時,，桂哌齊特未在美國上市,，在美國食品和藥品管理局官方網(wǎng)站，以桂哌齊特關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索,，也未能得到關(guān)于該藥的任何信息,。
在中國，由四環(huán)醫(yī)藥控股集團(tuán)有限公司以下簡稱“四環(huán)醫(yī)藥”)生產(chǎn)的馬來酸桂哌齊特注射劑(商品名：克林澳)于2002年在國內(nèi)上市,，在臨床上廣泛使用。2006年,，馬來酸桂哌齊特注射劑(商品名：安捷利)也跟著上市了,。
這兩款由四環(huán)醫(yī)藥生產(chǎn)的馬來酸桂哌齊特，一度成為我國心血管病治療領(lǐng)域的暢銷藥物,。
資料顯示,，2010年該藥成為國內(nèi)最暢銷的藥品之一，年銷售額超過10億元,，這也使四環(huán)醫(yī)藥成為心腦血管病領(lǐng)域最大的生產(chǎn)商,。2014年，該藥再次成為國內(nèi)銷售排名前十的藥品,。
四環(huán)醫(yī)藥2016年年報顯示,，“據(jù)艾美仕市場研究公司數(shù)據(jù)，2016年以醫(yī)院采購額計,，四環(huán)醫(yī)藥在心腦血管處方藥市場份額達(dá)11.9%,，穩(wěn)居首位,。克林澳,、安捷利(馬來酸桂哌齊特注射液的不同劑量產(chǎn)品)銷售額分別為4.7億元,、1.3億元?！?/p>
國家食藥監(jiān)總局要求做上市后臨床研究,，未完成則停止銷售
據(jù)了解，桂哌齊特在上市之初為四環(huán)醫(yī)藥的獨家產(chǎn)品,，2008年該藥的新藥保護(hù)期終止后的一段時間里,，一直沒有同類仿制藥能夠獲批上市。有業(yè)界觀點推測,，這可能是出于對安全問題的考慮,，審批會更加嚴(yán)苛。
有報道顯示,，一份來自2012年7月國家食藥監(jiān)總局藥品審評中心的電子刊物中,，藥審中心曾就馬來酸桂哌齊特及其注射液的安全性問題召開過專家咨詢會，對馬來酸桂哌齊特的安全性問題進(jìn)行了充分討論,，認(rèn)為馬來酸桂哌齊特存在潛在的安全性風(fēng)險(粒細(xì)胞缺乏和白細(xì)胞減少),，分析其原因可能有以下兩種：
一種是藥品本身可能會導(dǎo)致以上安全性問題;另一種是所含的雜質(zhì)可能會導(dǎo)致安全性問題。
但究竟是試劑本身的問題還是雜質(zhì)的問題尚不清楚,。報道中提到,，藥審中心與注冊司進(jìn)行了討論，形成了審評原則：“該產(chǎn)品原批準(zhǔn)的適應(yīng)癥過于寬泛……要求馬來酸桂哌齊特注射液的仿制藥申請在藥學(xué)研究充分的前提下進(jìn)行臨床研究,，同時考慮到桂哌齊特對改善腦血管疾病患者神經(jīng)缺損癥狀有一定作用,，是可供選擇的改善腦血循環(huán)藥物之一，在腦血管病當(dāng)前沒有療效肯定的治療藥物的情況下,，建議將臨床試驗的適應(yīng)癥限定在腦血管領(lǐng)域,。”
不過目前,，在馬來酸桂哌齊特的說明書中,，適應(yīng)癥范圍仍包括腦血管疾病、心血管疾病和外周血管疾病三個方面的適應(yīng)癥,，并未被限制在腦血管治療領(lǐng)域,。
針對桂哌齊特在國外因不良反應(yīng)撤市，以及這份電子刊物中相關(guān)內(nèi)容的細(xì)節(jié)性問題,，4月24日,，記者向國家食藥監(jiān)總局新聞宣傳司發(fā)去采訪函件，并多次詢問采訪進(jìn)展。
值得注意的是,，2015年,，國家食藥監(jiān)總局才陸續(xù)批準(zhǔn)齊魯制藥和福建金山生物的仿制藥上市。據(jù)官方數(shù)據(jù),，截至目前國內(nèi)共有四環(huán)制藥,、齊魯制藥、福建金山生物,、遼寧海思科,、湖南一格制藥五家藥企生產(chǎn)馬來酸桂哌齊特注射液。
而在2016年6月,，國家食藥監(jiān)總局官網(wǎng)發(fā)出通知,，要求生產(chǎn)企業(yè)開展馬來酸桂哌齊特注射液上市后臨床研究，并定了嚴(yán)格的時間期限,，要求在2018年6月30日前完成,，提出補充申請上報總局。逾期未完成臨床研究的,，一律停止該藥品的生產(chǎn)銷售,。
所謂上市后臨床研究，通常是對藥品安全性和有效性的進(jìn)一步觀察,，其目的是改進(jìn)對藥物獲益/風(fēng)險關(guān)系的認(rèn)識,，發(fā)現(xiàn)少見不良反應(yīng)，并為完善給藥方案提供臨床依據(jù),。
記者從國家藥品審評中心臨床試驗數(shù)據(jù)庫查詢發(fā)現(xiàn),，目前這幾家藥企的上市后臨床試驗均已立項，但試驗狀態(tài)顯示“尚未招募”患者,，離截止時間僅剩下一年,。
臨床試驗數(shù)據(jù)庫顯示，遼寧海思科的馬來酸桂哌齊特注射液四期臨床試驗是由中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院牽頭,，主要研究者,、湘雅二院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師胡治平表示：“前期合同已簽，并已進(jìn)入患者招募階段,。照正常進(jìn)度，臨床觀察很有可能在期限前完成,?！蓖瑫r他表示，桂哌齊特主要用于腦梗塞,、腦梗死等缺血性腦血管病,，這方面療效肯定的藥不是特別多，但替代藥物也有不少。
北京天壇醫(yī)院副院長,、神經(jīng)病學(xué)中心主任王擁軍告訴健康時報記者：“天壇醫(yī)院一直沒有使用桂哌齊特這種藥,，原因是這個藥在神經(jīng)科沒有太多研究，醫(yī)院一般不進(jìn)沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥,，它也不是腦血管治療領(lǐng)域的一線藥物,。”對于該藥在國外的不良反應(yīng)問題,，他表示“不熟悉”,。
學(xué)界對其安全性關(guān)注不斷，專家提醒嚴(yán)密監(jiān)測血液不良反應(yīng)
記者留意到,，在近十年里,，國內(nèi)學(xué)術(shù)界對于該藥安全性問題的關(guān)注一直未曾斷過。
“桂哌齊特可導(dǎo)致血液系統(tǒng)不良反應(yīng),，部分國家已拒絕其注冊或已被撤市,，國外相關(guān)研究基本停留于20世紀(jì)。我國自2005年起將桂哌齊特用于腦血管病的治療,，盡管說明書中注明該藥可引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng),，但未引起足夠重視?！?010年8月,，北京大學(xué)第三醫(yī)院易湛苗等人在《藥物不良反應(yīng)雜志》上發(fā)表了一篇桂哌齊特相關(guān)的文章。
這篇文章收集了桂哌齊特致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)研究和北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)報告,，發(fā)現(xiàn)16例患者中有10例發(fā)生白細(xì)胞減少,，4例發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，1例發(fā)生血小板減少,，1例同時發(fā)生白細(xì)胞和血小板減少,。該文章研究認(rèn)為，臨床應(yīng)用桂哌齊特時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血液系統(tǒng)不良反應(yīng),。同時,，世界衛(wèi)生組織也建議：在核準(zhǔn)該藥上市的地區(qū)，均應(yīng)對其不良反應(yīng)給患者造成的后果進(jìn)行賠償,。
在國外,，桂哌齊特撤市的主要原因是有致粒細(xì)胞、白細(xì)胞缺乏的報道,，但國內(nèi)這方面數(shù)據(jù)比較缺乏,。
據(jù)美國臨床試驗研究網(wǎng)站顯示，北京大學(xué)第三醫(yī)院2012年10月發(fā)起了一項關(guān)于馬來酸桂哌齊特注射液在中國患者中上市后安全性評價的真實世界研究,。研究涵蓋了全國61家醫(yī)院,，計劃招募患者18000名,。健康時報記者采訪該項目的主要負(fù)責(zé)人、北京大學(xué)第三醫(yī)院翟所迪教授了解到,，該研究目前已收集到15000人的數(shù)據(jù),，但研究還在進(jìn)行中。
同時他表示：“相比較國內(nèi)該藥使用而言,，國外使用該藥時劑量較大,，給藥途徑、制劑標(biāo)準(zhǔn)也不一樣,，因此桂哌齊特在中國的安全性情況如何,，還需要有我們國內(nèi)自己的數(shù)據(jù)。世界上沒有一個絕對安全的藥,，最主要是看該藥給患者的益處是否大于風(fēng)險,。”
根據(jù)《華爾街日報》報道,，四環(huán)醫(yī)藥曾表示,，其生產(chǎn)的馬來酸桂哌齊特相比過去歐洲市場的產(chǎn)品，純度更高,，安全性和有效性也得到了中國官方和患者認(rèn)可,。
然而，2017年3月,，在最新發(fā)表在《藥物流行病學(xué)雜志》上的一項較大規(guī)模研究中,，桂哌齊特在國內(nèi)使用的風(fēng)險問題再一次被提及。
該研究分析了2004年1月~2016年6月國家食藥監(jiān)總局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到的桂哌齊特作為第一懷疑藥品的不良反應(yīng)報告10830 例,。發(fā)現(xiàn)在211例血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中,，有192例白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少，占1.77%,，其中嚴(yán)重的有39例,。若考慮自發(fā)呈報系統(tǒng)漏報的影響，實際發(fā)生的應(yīng)該更多,。
該研究還發(fā)現(xiàn),，桂哌齊特本身不會導(dǎo)致血液學(xué)毒性，但其氮氧化合物雜質(zhì)能夠引起動物的白細(xì)胞減少,，甚至影響到粒細(xì)胞的形成和分化,，以致產(chǎn)生血液毒性。
這項研究來自解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心,，作為2014 年全軍后勤科研重點項目和國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心委托專項研究,。該研究認(rèn)為，桂哌齊特相關(guān)不良反應(yīng)表現(xiàn)嚴(yán)重程度多屬輕微,，絕大部分預(yù)后良好,，但白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少仍然是其特征不良反應(yīng)，仍需重視,，且嚴(yán)重過敏反應(yīng)不容忽視,。
多位專家學(xué)者提示，在用桂哌齊特治療期間應(yīng)定期進(jìn)行血液學(xué)檢查,，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥,，并采取相應(yīng)治療措施，同時老年人應(yīng)適當(dāng)減量,。
與此同時,，翟所迪教授認(rèn)為，不良反應(yīng)發(fā)生率的多少,，要看樣本量有多少,，因此，需要做大規(guī)模的,、連續(xù)性的臨床觀察,。
