自上市以來(lái)，馬來(lái)酸桂哌齊特廣泛用于心腦血管病治療領(lǐng)域,，近年年銷售額一度高達(dá)10億元,。該藥先由四環(huán)醫(yī)藥獨(dú)占生產(chǎn)，后有齊魯制藥,、福建金山生物等爭(zhēng)相仿制,。
然而，這樣一款國(guó)內(nèi)暢銷的藥品,，卻因?yàn)椴涣挤磻?yīng)問(wèn)題于上世紀(jì)末在西班牙,、法國(guó)和意大利等多個(gè)國(guó)家遭到撤市，且未在美國(guó)上市,。
《華爾街日?qǐng)?bào)》此前的報(bào)道稱,，在美國(guó)等地未能進(jìn)入市場(chǎng)的西方藥物在中國(guó)獲得新生，并直接質(zhì)疑中國(guó)是否成了劣質(zhì)藥的傾卸場(chǎng),。
因血液不良反應(yīng)問(wèn)題,，上世紀(jì)末在多國(guó)遭撤市
馬來(lái)酸桂哌齊特，以注射液劑型為主,，是一款治療心腦血管病和外周血管病的鈣離子通道阻滯劑,，其作用是使血管松弛和擴(kuò)張，緩解血管痙攣等,。
多項(xiàng)資料顯示,，桂哌齊特為法國(guó)巴黎狄朗藥廠的原研藥，最早于1976年以口服片劑和注射劑上市,，用于治療心衰,、心律不齊、腦血管病以及糖尿病的血管病變等,。
1988年此藥在西班牙撤市,，原因是會(huì)造成粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng),，與此同時(shí)，其他該藥上市國(guó)家也在藥品說(shuō)明書(shū)中增加了警告信息,。
隨后幾年里,，桂哌齊特又相繼在法國(guó)、意大利等國(guó)撤市,，原因?yàn)榕R床使用中缺乏足夠有效性證明,，同時(shí)有造成粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。
聯(lián)合國(guó)經(jīng)濟(jì)與社會(huì)事務(wù)部關(guān)于藥品的相關(guān)文件中,，還提到了該藥被埃及官方拒絕上市申請(qǐng),，原因也是考慮到在其他國(guó)家報(bào)告出的血液不良反應(yīng)問(wèn)題。
這款藥品也曾在日本上市過(guò),，并用于治療癡呆癥,，但使用一段時(shí)間后，在1999年后也沒(méi)有再被重新注冊(cè),，原因是日本藥品監(jiān)管部門(mén)經(jīng)過(guò)審評(píng),，將該藥與其他癡呆藥物對(duì)比后發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有明顯的治療優(yōu)勢(shì)。
同時(shí),，桂哌齊特未在美國(guó)上市,，在美國(guó)食品和藥品管理局官方網(wǎng)站，以桂哌齊特關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索,，也未能得到關(guān)于該藥的任何信息,。
在中國(guó)，由四環(huán)醫(yī)藥控股集團(tuán)有限公司以下簡(jiǎn)稱“四環(huán)醫(yī)藥”)生產(chǎn)的馬來(lái)酸桂哌齊特注射劑(商品名：克林澳)于2002年在國(guó)內(nèi)上市,，在臨床上廣泛使用,。2006年，馬來(lái)酸桂哌齊特注射劑(商品名：安捷利)也跟著上市了,。
這兩款由四環(huán)醫(yī)藥生產(chǎn)的馬來(lái)酸桂哌齊特,，一度成為我國(guó)心血管病治療領(lǐng)域的暢銷藥物。
資料顯示,，2010年該藥成為國(guó)內(nèi)最暢銷的藥品之一,，年銷售額超過(guò)10億元，這也使四環(huán)醫(yī)藥成為心腦血管病領(lǐng)域最大的生產(chǎn)商,。2014年,，該藥再次成為國(guó)內(nèi)銷售排名前十的藥品。
四環(huán)醫(yī)藥2016年年報(bào)顯示,，“據(jù)艾美仕市場(chǎng)研究公司數(shù)據(jù),，2016年以醫(yī)院采購(gòu)額計(jì)，四環(huán)醫(yī)藥在心腦血管處方藥市場(chǎng)份額達(dá)11.9%，穩(wěn)居首位,?？肆职摹步堇?馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的不同劑量產(chǎn)品)銷售額分別為4.7億元,、1.3億元,。”
國(guó)家食藥監(jiān)總局要求做上市后臨床研究,，未完成則停止銷售
據(jù)了解，桂哌齊特在上市之初為四環(huán)醫(yī)藥的獨(dú)家產(chǎn)品,，2008年該藥的新藥保護(hù)期終止后的一段時(shí)間里,，一直沒(méi)有同類仿制藥能夠獲批上市。有業(yè)界觀點(diǎn)推測(cè),，這可能是出于對(duì)安全問(wèn)題的考慮,，審批會(huì)更加嚴(yán)苛。
有報(bào)道顯示,，一份來(lái)自2012年7月國(guó)家食藥監(jiān)總局藥品審評(píng)中心的電子刊物中,，藥審中心曾就馬來(lái)酸桂哌齊特及其注射液的安全性問(wèn)題召開(kāi)過(guò)專家咨詢會(huì)，對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特的安全性問(wèn)題進(jìn)行了充分討論,，認(rèn)為馬來(lái)酸桂哌齊特存在潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)(粒細(xì)胞缺乏和白細(xì)胞減少),，分析其原因可能有以下兩種：
一種是藥品本身可能會(huì)導(dǎo)致以上安全性問(wèn)題;另一種是所含的雜質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致安全性問(wèn)題。
但究竟是試劑本身的問(wèn)題還是雜質(zhì)的問(wèn)題尚不清楚,。報(bào)道中提到,，藥審中心與注冊(cè)司進(jìn)行了討論，形成了審評(píng)原則：“該產(chǎn)品原批準(zhǔn)的適應(yīng)癥過(guò)于寬泛……要求馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的仿制藥申請(qǐng)?jiān)谒帉W(xué)研究充分的前提下進(jìn)行臨床研究,，同時(shí)考慮到桂哌齊特對(duì)改善腦血管疾病患者神經(jīng)缺損癥狀有一定作用,，是可供選擇的改善腦血循環(huán)藥物之一，在腦血管病當(dāng)前沒(méi)有療效肯定的治療藥物的情況下,，建議將臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥限定在腦血管領(lǐng)域,。”
不過(guò)目前,，在馬來(lái)酸桂哌齊特的說(shuō)明書(shū)中,，適應(yīng)癥范圍仍包括腦血管疾病、心血管疾病和外周血管疾病三個(gè)方面的適應(yīng)癥,，并未被限制在腦血管治療領(lǐng)域,。
針對(duì)桂哌齊特在國(guó)外因不良反應(yīng)撤市，以及這份電子刊物中相關(guān)內(nèi)容的細(xì)節(jié)性問(wèn)題,，4月24日,，記者向國(guó)家食藥監(jiān)總局新聞宣傳司發(fā)去采訪函件，并多次詢問(wèn)采訪進(jìn)展,。
值得注意的是,，2015年,，國(guó)家食藥監(jiān)總局才陸續(xù)批準(zhǔn)齊魯制藥和福建金山生物的仿制藥上市。據(jù)官方數(shù)據(jù),，截至目前國(guó)內(nèi)共有四環(huán)制藥,、齊魯制藥、福建金山生物,、遼寧海思科,、湖南一格制藥五家藥企生產(chǎn)馬來(lái)酸桂哌齊特注射液。
而在2016年6月,，國(guó)家食藥監(jiān)總局官網(wǎng)發(fā)出通知,，要求生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展馬來(lái)酸桂哌齊特注射液上市后臨床研究，并定了嚴(yán)格的時(shí)間期限,，要求在2018年6月30日前完成,，提出補(bǔ)充申請(qǐng)上報(bào)總局。逾期未完成臨床研究的,，一律停止該藥品的生產(chǎn)銷售,。
所謂上市后臨床研究，通常是對(duì)藥品安全性和有效性的進(jìn)一步觀察,，其目的是改進(jìn)對(duì)藥物獲益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí),，發(fā)現(xiàn)少見(jiàn)不良反應(yīng)，并為完善給藥方案提供臨床依據(jù),。
記者從國(guó)家藥品審評(píng)中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢發(fā)現(xiàn),，目前這幾家藥企的上市后臨床試驗(yàn)均已立項(xiàng)，但試驗(yàn)狀態(tài)顯示“尚未招募”患者,，離截止時(shí)間僅剩下一年,。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，遼寧海思科的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液四期臨床試驗(yàn)是由中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院牽頭,，主要研究者,、湘雅二院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師胡治平表示：“前期合同已簽，并已進(jìn)入患者招募階段,。照正常進(jìn)度,，臨床觀察很有可能在期限前完成?！蓖瑫r(shí)他表示,，桂哌齊特主要用于腦梗塞、腦梗死等缺血性腦血管病,，這方面療效肯定的藥不是特別多,，但替代藥物也有不少。
北京天壇醫(yī)院副院長(zhǎng)、神經(jīng)病學(xué)中心主任王擁軍告訴健康時(shí)報(bào)記者：“天壇醫(yī)院一直沒(méi)有使用桂哌齊特這種藥,，原因是這個(gè)藥在神經(jīng)科沒(méi)有太多研究,，醫(yī)院一般不進(jìn)沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥，它也不是腦血管治療領(lǐng)域的一線藥物,?！睂?duì)于該藥在國(guó)外的不良反應(yīng)問(wèn)題，他表示“不熟悉”,。
學(xué)界對(duì)其安全性關(guān)注不斷,，專家提醒嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血液不良反應(yīng)
記者留意到，在近十年里,，國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界對(duì)于該藥安全性問(wèn)題的關(guān)注一直未曾斷過(guò),。
“桂哌齊特可導(dǎo)致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，部分國(guó)家已拒絕其注冊(cè)或已被撤市,，國(guó)外相關(guān)研究基本停留于20世紀(jì),。我國(guó)自2005年起將桂哌齊特用于腦血管病的治療,，盡管說(shuō)明書(shū)中注明該藥可引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng),，但未引起足夠重視?！?010年8月,，北京大學(xué)第三醫(yī)院易湛苗等人在《藥物不良反應(yīng)雜志》上發(fā)表了一篇桂哌齊特相關(guān)的文章。
這篇文章收集了桂哌齊特致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)研究和北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)報(bào)告,，發(fā)現(xiàn)16例患者中有10例發(fā)生白細(xì)胞減少,，4例發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，1例發(fā)生血小板減少,，1例同時(shí)發(fā)生白細(xì)胞和血小板減少,。該文章研究認(rèn)為，臨床應(yīng)用桂哌齊特時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血液系統(tǒng)不良反應(yīng),。同時(shí),，世界衛(wèi)生組織也建議：在核準(zhǔn)該藥上市的地區(qū)，均應(yīng)對(duì)其不良反應(yīng)給患者造成的后果進(jìn)行賠償,。
在國(guó)外,，桂哌齊特撤市的主要原因是有致粒細(xì)胞、白細(xì)胞缺乏的報(bào)道,，但國(guó)內(nèi)這方面數(shù)據(jù)比較缺乏,。
據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)研究網(wǎng)站顯示，北京大學(xué)第三醫(yī)院2012年10月發(fā)起了一項(xiàng)關(guān)于馬來(lái)酸桂哌齊特注射液在中國(guó)患者中上市后安全性評(píng)價(jià)的真實(shí)世界研究,。研究涵蓋了全國(guó)61家醫(yī)院,，計(jì)劃招募患者18000名。健康時(shí)報(bào)記者采訪該項(xiàng)目的主要負(fù)責(zé)人、北京大學(xué)第三醫(yī)院翟所迪教授了解到,，該研究目前已收集到15000人的數(shù)據(jù),，但研究還在進(jìn)行中。
同時(shí)他表示：“相比較國(guó)內(nèi)該藥使用而言,，國(guó)外使用該藥時(shí)劑量較大,，給藥途徑、制劑標(biāo)準(zhǔn)也不一樣,，因此桂哌齊特在中國(guó)的安全性情況如何,，還需要有我們國(guó)內(nèi)自己的數(shù)據(jù)。世界上沒(méi)有一個(gè)絕對(duì)安全的藥,，最主要是看該藥給患者的益處是否大于風(fēng)險(xiǎn),。”
根據(jù)《華爾街日?qǐng)?bào)》報(bào)道,，四環(huán)醫(yī)藥曾表示,，其生產(chǎn)的馬來(lái)酸桂哌齊特相比過(guò)去歐洲市場(chǎng)的產(chǎn)品，純度更高,，安全性和有效性也得到了中國(guó)官方和患者認(rèn)可,。
然而，2017年3月,，在最新發(fā)表在《藥物流行病學(xué)雜志》上的一項(xiàng)較大規(guī)模研究中,，桂哌齊特在國(guó)內(nèi)使用的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題再一次被提及。
該研究分析了2004年1月~2016年6月國(guó)家食藥監(jiān)總局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收到的桂哌齊特作為第一懷疑藥品的不良反應(yīng)報(bào)告10830 例,。發(fā)現(xiàn)在211例血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中,，有192例白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少，占1.77%,，其中嚴(yán)重的有39例,。若考慮自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)漏報(bào)的影響，實(shí)際發(fā)生的應(yīng)該更多,。
該研究還發(fā)現(xiàn),，桂哌齊特本身不會(huì)導(dǎo)致血液學(xué)毒性，但其氮氧化合物雜質(zhì)能夠引起動(dòng)物的白細(xì)胞減少,，甚至影響到粒細(xì)胞的形成和分化,，以致產(chǎn)生血液毒性。
這項(xiàng)研究來(lái)自解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心,，作為2014 年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心委托專項(xiàng)研究,。該研究認(rèn)為，桂哌齊特相關(guān)不良反應(yīng)表現(xiàn)嚴(yán)重程度多屬輕微,，絕大部分預(yù)后良好,，但白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少仍然是其特征不良反應(yīng),，仍需重視，且嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)不容忽視,。
多位專家學(xué)者提示,，在用桂哌齊特治療期間應(yīng)定期進(jìn)行血液學(xué)檢查，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥,，并采取相應(yīng)治療措施,，同時(shí)老年人應(yīng)適當(dāng)減量。
與此同時(shí),，翟所迪教授認(rèn)為,，不良反應(yīng)發(fā)生率的多少，要看樣本量有多少,，因此,，需要做大規(guī)模的、連續(xù)性的臨床觀察,。
