作者丨廣東省人民醫(yī)院? 陳魯原
來源丨魯原心論壇
2018 年 7 月 5 日,，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布公告,，要求召回由中國浙江華海制藥公司供應的纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在歐洲市場銷售的纈沙坦制劑,。隨后,，EMA 對華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥展開評估調(diào)查，主要評估纈沙坦制劑中的 NDMA 對于患者的潛在影響,。
在調(diào)查期間，作為預防性措施,，EMA 發(fā)布了召回公告,。在歐洲，Novartis? 則召回了 23 個國家來自子公司 Sandoz（山德士）的纈沙坦及纈沙坦氫氯噻嗪藥片,、Teva,、Stada、Dexcel Pharma 和 Accord Healthcare? 也均在歐盟的召回名單中,。日本,、中國臺灣和中國香港的藥品機構(gòu)也發(fā)出了召回令。
2018 年 7 月 13 日,，美國 FDA 發(fā)布聲明,，因所含雜質(zhì)有致癌風險而召回幾種含纈沙坦的藥物，并于 7 月 18 日就召回事件發(fā)布更新,，列出了需召回的藥物清單,。
7 月 24 日美國 FDA 再次就纈沙坦召回發(fā)布更新，明確了無需召回的含纈沙坦藥物清單,。
點擊閱讀原文,，可查看 FDA 提供的「不在召回范圍內(nèi)的藥物清單」詳情。
歐洲藥品管理局,、美國 FDA 相繼發(fā)布的召回公告?
美國藥品食品管理局（FDA）則于當?shù)貢r間 7? 月 13 日要求召回 Teva,、Major Pharmaceuticals 和 Solco Healthcare? 等公司生產(chǎn)的含有華海藥業(yè)纈沙坦原料藥物，呼吁銷售商主動采取行動將存在致癌風險的相關(guān)藥物從貨架上撤下,。
「我們仔細檢測了美國銷售的含纈沙坦藥物后,，發(fā)現(xiàn)這些纈沙坦沒有達到我們的安全標準，所以才要求上述公司采取緊急行動以保護患者?！?/p>
美國 FDA? 的藥物評估與研究中心的主任 Janet Woodcock? 博士在聲明中說道,。
在此之前，纈沙坦的原研開發(fā)公司 Novartis?（諾華）曾表示,，其在美國市場銷售的所有纈沙坦藥物（包括帶商標與無商標）均未受影響,。
NDMA 被世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)列為 2A? 類致癌物，即「動物致癌證據(jù)明確,，但人類致癌證據(jù)不充分」,，是目前已知的 9 種亞硝胺類消毒副產(chǎn)物之一。
何謂原料藥,，何謂制劑,？
「原料藥」的說法是國人的發(fā)明。在歐盟,、美國等發(fā)達國家,，真正能稱為「藥品」的是我們國內(nèi)的制劑產(chǎn)品，歐美稱之為 drug product,；而「原料藥」則被稱為 drug substance 或 API,，即藥物活性成分。
原料藥只是一種藥物活性成分,，是制造成品藥的初端產(chǎn)品,，其成分、純度等等指標與成品藥完全不是一個量級的要求,，不是直接給患者「吃」的,。原料藥的生產(chǎn)工藝往往包含復雜的化學變化和生物變化，都有精制或純化這個過程,，主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì),。
制劑系根據(jù)藥典、藥品標準,、制劑規(guī)范等規(guī)定,，將原料藥加工或提取后制成具有一定規(guī)格、可以直接用于防病治病的一類藥品,。
制劑除了將原料藥做成合適的劑型外,，還會對它在體內(nèi)的整個過程起到調(diào)控的作用，這樣就能將藥效最大化,，毒副作用最小化,。
風波是如何發(fā)生的？
近期華海制藥公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估的過程中,，在未知雜質(zhì)項下,，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為 NDMA,。因此 NDMA 是在生產(chǎn)纈沙坦的工藝過程中所產(chǎn)生的一種雜質(zhì)，可能與生產(chǎn)工藝參數(shù)改變有關(guān),。
本月早先時候,，華海藥業(yè)首先自愿通知歐洲藥品管理局，其向歐洲市場提供的纈沙坦已確認含有致癌風險的雜質(zhì) NDMA,。
可以這樣理解,，只要是使用華海制藥公司提供的原料藥生產(chǎn)出來的纈沙坦，不管是什么制藥公司,，其產(chǎn)品纈沙坦中是必定含有 NDMA 的,。不過即使這樣，NDMA 在其中的含量極微,。
華海藥業(yè)的纈沙坦原料藥主要銷往北美,、歐洲、印度,、俄羅斯和南美等市場,。作為纈沙坦原料的主要制造商，2017? 年華海藥業(yè)營收 50? 億元中,，纈沙坦原料藥銷售貢獻 3.28? 億元,。
華海制藥公司認為：就業(yè)內(nèi)采用的纈沙坦原料藥的相同生產(chǎn)工藝而言，具有共性,。其隱蔽的意思是說生產(chǎn)的纈沙坦原料藥中含有雜質(zhì)的可不是只有我一家。
不過根據(jù)路透社的報道,，EMA 在 17 日指出,，調(diào)查發(fā)現(xiàn)華海藥業(yè)在 2012 年就改變該原料藥的生產(chǎn)程序，具致癌風險的副產(chǎn)物可能因此出現(xiàn),。
EMA 進而比對該藥廠通過常規(guī)手段生產(chǎn)的纈沙坦,，從中并未發(fā)現(xiàn)致癌物質(zhì)，初步證實從華海 2012? 年改變生產(chǎn)程序后,，產(chǎn)品含有致癌雜質(zhì)的可能性相當大,。
考慮到該雜質(zhì)的基因毒性風險，華海藥業(yè)目前已停止了現(xiàn)有纈沙坦原料藥的商業(yè)生產(chǎn),，對庫存進行了單獨保存,，暫停所有供應，并向客戶和相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)進行了主動告知,。
國內(nèi)生產(chǎn)纈沙坦產(chǎn)品的企業(yè),，如魯南貝特、華潤賽科,、辰欣藥業(yè)等,，均未聲明其生產(chǎn)所用的纈沙坦原料是否出自浙江華海。這讓眾多長期服用其生產(chǎn)藥物的百姓處于焦慮之中。
7 月 13? 日午間,，華海又發(fā)布公告稱,，「經(jīng)檢測，公司銷售的國內(nèi)纈沙坦原料藥也存在 NDMA? 雜質(zhì)」,，從防范風險的角度考慮,，公司與國內(nèi)相關(guān)客戶共同決定主動召回使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國內(nèi)上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品。
纈沙坦是個什么藥,？
目前全球使用的一線降壓藥物主要有五大類,，血管緊張素 II 受體拮抗劑（ARB）是其中使用最為廣泛的一類藥（銷售在全球排第一、中國排第二）,。
纈沙坦是血管緊張素 II 受體拮抗劑中的一款,，是 Novartis? 最先開發(fā)的一種治療高血壓和心力衰竭的藥物，但現(xiàn)在已經(jīng)失去專利保護,。該藥物的作用是使血管緊張素Ⅱ的 I 型 (AT1) 受體封閉,，主要抗衡血管緊張素Ⅱ?qū)?AT1 受體的作用，從而達到擴張血管降低血壓的效果,。
纈沙坦具有降血壓效果持久穩(wěn)定,，毒副作用小的特點。除了有降壓效果之外,，纈沙坦還可以對心臟,、腦血管、腎臟等重要器官起到長期的保護作用,；因此不僅可以單獨使用,，而且還可以與不同作用機制的降壓藥聯(lián)合應用，在許多降壓藥的成分中都可以看到纈沙坦的身影,。
1989 年 11 月 8 日,，柏林墻倒前夕，BUHLMAYER 博士在瑞士巴塞爾合成了纈沙坦,。諾華公司的科學家們經(jīng)過長期的摸索和試錯,，終于探索出了能夠合成出純凈的纈沙坦的生產(chǎn)工藝和流程。
2000 年,，代文研發(fā)小組榮獲美國化學協(xié)會「化學界英雄」的殊榮,。2010 年，發(fā)明了鈀催化交叉偶聯(lián)反應技術(shù)（合成纈沙坦的關(guān)鍵技術(shù)）的三位化學家被授予諾貝爾化學獎,。
1996 年瑞士諾華制藥公司的代文?（纈沙坦的商品名）分別在歐洲和美國上市,，是在全球第二個上市的 ARB 類藥物。
該藥于 1999 年在中國批準進入中國市場,，至今已有 20 年的歷史,。據(jù)國家藥監(jiān)局的數(shù)據(jù)庫顯示,，目前國內(nèi)生產(chǎn)纈沙坦產(chǎn)品（仿制代文?）的企業(yè)共有 48 家。
諾華制藥：不受纈沙坦制劑召回事件影響
是否全世界生產(chǎn)纈沙坦的制藥公司,，都離不開華海制藥公司生產(chǎn)的纈沙坦原料藥呢,，答案是否定的。
7 月 9 日,，諾華制藥在官網(wǎng)及微信公眾號發(fā)布聲明稱,，近日發(fā)生的歐盟藥品管理局要求召回部分纈沙坦類制劑的事件，將不影響公司旗下纈沙坦類產(chǎn)品,。
北京諾華制藥發(fā)布關(guān)于「EMA 要求召回中國浙江華海制藥供應的纈沙坦原料藥生產(chǎn)的制劑」公告中特別申明：諾華制藥公司目前在中國銷售的代文抗高血壓的原料藥來自諾華在境外的工廠,；而該原料藥所采用的合成工藝與華海制藥纈沙坦原料藥的合成工藝不同，不含有 NDMA,。
因此,，諾華制藥公司的纈沙坦相關(guān)產(chǎn)品不在歐洲藥品管理局纈沙坦制劑召回范圍。諾華制藥在聲明中指出,，公司的纈沙坦類產(chǎn)品均為原研產(chǎn)品,，纈沙坦產(chǎn)品包括代文 80 mg 和 160 mg 膠囊及片劑、復代文 80/12.5 mg 片劑和倍博特 80/5 mg 和 160/5 mg 片劑等產(chǎn)品,。上述諾華制藥纈沙坦產(chǎn)品中國地區(qū)均有銷售
7 月 24 日美國 FDA 再次就纈沙坦召回發(fā)布更新,，明確了無需召回的含纈沙坦藥物清單。
FDA 仍在繼續(xù)評估含纈沙坦的藥物,，并將依據(jù)獲得的新信息持續(xù)更新「召回范圍內(nèi)的藥物清單」和「不在召回范圍內(nèi)的藥物清單」,。
不在召回范圍內(nèi)的含纈沙坦藥物清單（部分）
FDA 推薦衛(wèi)生保健專業(yè)人員應仔細查看上述清單，關(guān)注更新,，同時提醒消費者應遵醫(yī)囑調(diào)整用藥,。
智匯君也會一直跟進事件進展。
（本文大部分內(nèi)容為轉(zhuǎn)載基礎(chǔ)上的編輯,，不對文中所有觀點負責）
參考資料：
1. 每日經(jīng)濟新聞
2. 百家號、DeepTech 深科技
3. 北京諾華制藥：關(guān)于諾華制藥產(chǎn)品不受纈沙坦制劑 S 回事件影響的聲明
4. FDA 聲明：
https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm
編輯丨劉敏,、王帥
