近期，來自德國格賴夫斯瓦爾德大學(xué)的 Greinacher 博士通過一則病例介紹了肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥,，全文發(fā)表在 NEJM 上,，讓我們一起來學(xué)習下吧。

病例介紹

患者,，女,，64 歲，因感染性心內(nèi)膜炎入院,，予靜脈抗生素治療,，病情穩(wěn)定，但血小板計數(shù)從入院第 7 天的 161 x 109/L 降至第 9 天的 60?x?109/L,。患者自入院開始每天注射 40 mg 低分子肝素,，如此病例,，如何進一步評估和治療？

概念引出：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是以血小板減少和血栓形成為主要特征的免疫性疾病,，其發(fā)病率約為 1/5000,，接受普通肝素治療 7-10 天的患者發(fā)生風險最高,。近 50% 確診 HIT 的患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥，以下肢深靜脈血栓和肺栓塞最為常見,，其次為外周動脈血栓和卒中,，心肌梗死較為少見。

HIT 一般發(fā)生在肝素治療 5-10 天內(nèi),，但也存在例外,。例如，90 天內(nèi)（尤其是 30 天內(nèi)）注射肝素的患者,，再次注射肝素后可能突發(fā) HIT,，也有患者可能在肝素停用后發(fā)生 HIT 或 HIT 加重，另外還存在自發(fā)性或自身免疫性 HIT,，這些患者并未注射肝素,，大多數(shù)發(fā)生于大型手術(shù)或近期感染之后。

HIT 風險

HIT 發(fā)生風險取決于肝素類型和患者人群,。普通肝素 HIT 發(fā)生率達低分子肝素的 10 倍,，大型手術(shù)較小型手術(shù)或藥物治療更易誘發(fā) HIT。另外,，女性發(fā)生風險稍高于男性,。

HIT 診斷

HIT 診斷基于啟動肝素治療 5-10 天后血小板計數(shù)減少超過 50% 或血栓形成，并出現(xiàn)血小板活化 HIT 抗體,。典型 HIT 血小板計數(shù)最低值為 40-80?x?109/L,，但也可能仍在正常范圍內(nèi)，少數(shù)情況下,，可能降至 20?x?109/L 以下,。另外，并非所有患者血小板降低幅度均大于 50%,，少于 10% 的患者幅度小于 50%,。

除了監(jiān)測血小板計數(shù)，評分系統(tǒng)也有助于評估 HIT 可能性,，其中運用最為廣泛的是 4T 評分系統(tǒng),。4T 評分包括 4 項指標：血小板降低幅度、血小板降低時間,、血栓形成和其它引起血小板減少的原因,，每項指標評分 0-2 分，累積分值越高,，HIT 可能性越大,。總分小于 4 分,，陰性率達 97%-99%,，總分 4-5 分和 6-8 分陽性率分別為 10%-20% 和 40%-80%（表 1 ）,。

表 1 ：4T 評分系統(tǒng)

對于數(shù)據(jù)丟失或存在導(dǎo)致血小板減少合并癥,，以及評分中等或高分的患者，需要一步實驗室檢查排除 HIT,。

抗血小板因子（PF）4-肝素酶免疫測定陰性預(yù)測率達 98%-99%,，而陽性預(yù)測率僅為 2%-15%。為了提高特異性,，可以將檢測試劑局限于檢測 IgG 抗體,，因為只有 IgG 抗體活化血小板，也可以考慮提高檢測試劑的反應(yīng)性,，反應(yīng)性越高,，HIT 可能性越大。另外,，同時進行抗 PF4-肝素酶免疫測定和血小板功能檢測也有助于提高 HIT 診斷準確性,。

HIT 試驗不應(yīng)用于篩查無癥狀患者，只能在已經(jīng)預(yù)測 HIT 可能性后根據(jù)具體情況應(yīng)用,。4T 評分低分或中等結(jié)合抗原檢測陰性可排除 HIT,，而評分中等或高分結(jié)合抗原檢測陽性，HIT 可能性極高,。

對于 HIT 可能性極高或確診 HIT 的患者,，多普勒超聲可排除亞臨床深靜脈血栓。HIT 患者出現(xiàn)腹痛或低血壓,，應(yīng)考慮腎上腺靜脈血栓相關(guān)雙側(cè)腎上腺出血,，嚴重頭痛應(yīng)考慮海綿竇血栓形成。

HIT 治療

高度懷疑或確診 HIT 患者的關(guān)鍵治療措施為停止肝素并啟動治療劑量的替代抗凝藥物,。預(yù)防劑量抗凝藥物無法充分抑制大量凝血酶的產(chǎn)生,。維生素 K 拮抗劑只能在 HIT 緩解（例如連續(xù)兩次血小板計數(shù)超過 150?x?109/L）后使用，因為此類藥物增加下肢壞疽風險,，啟動維生素 K 拮抗劑治療之后,，應(yīng)重疊使用一種替代抗凝藥物。

目前有兩種藥物被批準用于治療 HIT，這兩種藥物分別是直接凝血酶抑制劑阿加曲班和凝血酶依賴的 Xa 因子抑制劑達那肝素,。阿加曲班往往用于重癥患者，該藥半衰期相對短,，主要在肝臟代謝,，但該藥需要靜脈注射，影響國際標準化比值（INR）且延長活化的部分凝血酶原時間（APTT）,。達那肝素可通過靜脈或皮下注射給藥,，但該藥半衰期較長，腎功能不全患者需調(diào)整劑量,，HIT 急性加重期較少使用達那肝素,。

另外，盡管 FDA 尚未批準磺達肝葵鈉和比伐盧定,，但這兩種藥物也可用于治療 HIT,。磺達肝癸鈉只能通過皮下注射,，該藥與達那肝素相似,，腎功能不全患者需調(diào)整劑量。HIT 患者應(yīng)避免預(yù)防性血小板輸注,，因為輸注血小板增加血栓風險,。

未知領(lǐng)域

首先，盡管體外研究數(shù)據(jù)顯示,，達比加群,、利伐沙班和阿哌沙班也可治療 HIT，但在正式推薦之前仍需開展更多的研究證實,。

其次,，HIT 合并血栓形成的患者治療劑量抗凝至少 3 個月，然而,，對于 HIT 無血栓形成的患者,，血小板恢復(fù)至穩(wěn)定水平之后的抗凝時間尚未確定。

再者,，靜脈注射高劑量免疫球蛋白 G 理論上可通過阻斷血小板 Fcγ 受體治療 HIT,，但是，目前尚無充分證據(jù)支持免疫球蛋白 G 作為血栓形成或出血高危,，或自身免疫性 HIT 患者的治療選擇,。

最后，對于既往患有 HIT 并需要心臟手術(shù)的患者,，手術(shù)需延遲至血小板活化的抗 PF4-肝素抗體消失之后,，然后再在術(shù)中使用肝素。另外一種方法是通過血漿置換去除抗 PF4-肝素抗體。若無法清除抗體,，比伐盧定可作為心臟手術(shù)兼容性抗凝藥物,，但是，需要特定方案以避免血流停滯,。

HIT 指南

由于缺乏隨機研究數(shù)據(jù),，絕大多數(shù)指南推薦證據(jù)等級較低。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）指南和歐洲指南均推薦在行試劑檢測之前采用 4T 評分系統(tǒng)評估 HIT 可能性,，并給予急性 HIT 患者治療劑量抗凝藥物治療,。指南在哪些患者需要常規(guī)監(jiān)測血小板以及監(jiān)測頻率方面存在差異，ACCP 指南推薦 HIT 高危（>1%）患者在 4-14 天內(nèi)每 2-3 天檢測一次血小板數(shù)量,。

病例討論

上述病例中的患者在使用低分子肝素數(shù)日之后血小板計數(shù)明顯減少,，考慮可能為 HIT。該患者 4T 評分為 5 分（血小板計數(shù)減少,，2 分,；時間，2 分,；血栓形成,，0 分；其他可能病因,，1 分,，可能存在抗生素誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥），屬于中?；颊?。

盡管不推薦常規(guī)篩查 PF4-肝素抗體，但中?；蚋呶,；颊邞?yīng)進行該項目檢測?？?PF4-肝素 IgG 酶免疫測定陽性為診斷 HIT 必需條件,，但為非特異性指標。血小板功能測試有助于提高診斷特異性,。治療上包括及時停止肝素,，并啟動替代抗凝治療。

臨床要點總結(jié)

1. HIT 以啟動肝素治療 5-10 天后,，血小板數(shù)目降至最高值 50% 以下為特征,，HIT 患者血液呈高凝狀態(tài)，并出現(xiàn)抗 PF4-肝素抗體,；

2. 采用包括血小板減少幅度和事件,、新發(fā)血栓形成以及其它可能引起血小板減少的病因在內(nèi)的評分系統(tǒng)有助于評估 HIT 可能性,；

3. 延遲 HIT 發(fā)生于停止注射肝素之后，自發(fā)性或自身免疫性 HIT 發(fā)生于未使用肝素患者,；

4. 只有在臨床特征支持 HIT 的情況下,，才可行抗 PF4-肝素酶免疫測定，該檢查陰性預(yù)測率高但陽性預(yù)測率低,；

5. 治療急性 HIT 需要停止肝素,，并啟動抗凝藥物治療，包括阿加曲班,、達那肝素、磺達肝癸鈉和比伐盧定,；

6. 急性 HIT 患者應(yīng)避免使用華法林,。