12月1日至3日,，由國家心血管病中心、中華醫(yī)學會心血管病學分會精準心血管病學學組等單位聯(lián)合主辦，中國心腦血管精準醫(yī)療的領創(chuàng)者——百世諾（北京）醫(yī)學檢驗實驗室承辦的第二屆中國精準心血管病學峰會圓滿召開,。
在精準醫(yī)學之產(chǎn)業(yè)與創(chuàng)新論壇上,，百世諾（北京）醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理劉哲博士作了題為《精準醫(yī)學，“心”的希望 —— 心血管精準醫(yī)學產(chǎn)業(yè)化的前景與挑戰(zhàn)》的精彩演講,。
以下為劉哲博士演講實錄：
感謝大會主席，在寶貴的學術盛會期間,，特意安排了今天下午的政策和產(chǎn)業(yè)專場,，并且親自主持，這對于這個領域的從業(yè)人員,，尤其是創(chuàng)業(yè)者,，是莫大的鼓勵。我想,，只有科研和產(chǎn)業(yè)的密切結合,，才能帶動整個領域的真正繁榮。百世諾非常榮幸,，今年繼續(xù)承辦精心峰會,，而且邀請到眾多優(yōu)秀的上下游合 作伙伴共同參與，分享最前沿的技術創(chuàng)新和創(chuàng)業(yè)體會,。
文心（余文心,，海通證券醫(yī)藥行業(yè)首席分析師）是我北醫(yī)的杰出師妹，七年前,，我們在中投是同事,，七年后，文心已經(jīng)是醫(yī)藥行業(yè)最年輕,，最優(yōu)秀的首席分析師,，“新財富”和“水晶球”的雙料冠軍。我自己呢,，是四年多前,，從投資回到實業(yè)，在國內,，心腦血管精準醫(yī)學這個方向上,，和百世諾的團隊一起，最早進行了產(chǎn)業(yè)化的探索,。幾年當中,，也有一些體會，今天想跟大家分享的,，就是科研和產(chǎn)業(yè)如何結合的問題,。我把它拆成了三個話題。
第一個話題的關鍵字,，是“風”,。
一,、精準醫(yī)學，風還在嗎,？
今年,，尤其是下半年，很多位投資界的朋友跟我說,，精準醫(yī)學,，我們已經(jīng)不看了。大概兩種情況,，一是感覺同質化比較嚴重,，沒有發(fā)現(xiàn)新的熱點，二是已經(jīng)做了一些布局,，但發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造回報沒有預想的快。所以整體上,，最近冷了一些,。
確實，我們看到,，精準醫(yī)學領域的創(chuàng)業(yè)者都在面臨兩個挑戰(zhàn),。
一個是風口曲線，正式的叫法是“技術成熟度曲線”,。
幾乎所有的新技術，在產(chǎn)業(yè)化的過程當中,，都會經(jīng)歷這個曲線,，好多不止一次，隨著技術迭代,，它會反復出現(xiàn),。這個曲線的上半部分，顯然是一個有起有落,，甚至大起大落的階段,，把它框起來，是一個“口”字,，這個口,，是吃人吃錢的。所以不論投資還是創(chuàng)業(yè)的角度,，我們都希望能回避掉這部分,。心里會默默打一個叉，這樣這個曲線很像一個“風”字,，所以我管它叫“風口曲線”,。精準醫(yī)學的第一波小浪潮,，應該是已經(jīng)來到了后半段，也就是第一次價值回歸的階段,，能不能提供真正的價值,，經(jīng)受市場的考驗，迎來甚至創(chuàng)造下一個風口,，這是第一個挑戰(zhàn),。
第二個挑戰(zhàn)，我管它叫“轉化沙漏”,。上面是科研,，下面是產(chǎn)業(yè)，中間這個細細的部分,，是最讓我們著急的,。
精準醫(yī)學這兩年,，在學術層面上,，如火如荼，啟動了很多大型研究項目,。但從產(chǎn)業(yè)的角度來講,，整體還是感覺轉化慢了。這個和起點高也有關系,，NIPT項目在短短幾年內的巨大成功,，把整個產(chǎn)業(yè)吊足了胃口。時間,，對科研來講是生產(chǎn)資料,，對投資來講是財務成本，所以轉化時間,，其實是科研和產(chǎn)業(yè)能否結合最敏感的一個點,。在精準醫(yī)學的很多領域，這個轉化肯定會發(fā)生,，但哪個會快一些,，怎么再加快，這是第二個挑戰(zhàn),。
這張圖呢，是騰訊過去十年的市值變化圖,，也是最近的熱點新聞,，上市13年，增長660倍，這種巨大的增長,，來自于確定方向上的持續(xù)創(chuàng)新,。
回到精準醫(yī)學，精準是確定的方向,，它的核心價值是個體化診療,，個體化診療的實現(xiàn)基礎，是基因參與疾病機制的研究,，在過去60年,，三分之一的諾貝爾醫(yī)學與生理學獎都出自這個領域。在未來的幾十年,，這仍然會是醫(yī)學最重要的科研成果產(chǎn)出和轉化的聚集區(qū),。具體哪個項目能成，關鍵看科研基礎和轉化速度,。
所以,，關于“風口”的問題，我想說,，對于創(chuàng)業(yè)者來說,，確實有挑戰(zhàn)，但從行業(yè)趨勢上來講,，完全不必擔心,。浪花總會有起落,，重要的是,，在漲潮。
第二個話題,，關鍵字是“心”,。
二、心腦血管,，不是剛需,？
今天在場的都是心血管專家，對這個問題可能會感到驚訝,。但在投資界,，確實有這樣的疑慮?？陀^地講,，在過去兩三年，精準醫(yī)學領域的投資,，大多數(shù)集中在產(chǎn)前和腫瘤領域,。主要的投資邏輯，就是“剛需”。我想說的是,，多數(shù)情況下,，我們對“剛需”的認定，是從患者,，或者健康人的角度考慮的,，里面有很大一部分是恐懼，和真實的醫(yī)學現(xiàn)狀還是存在一定偏差,。
比如,，當你無病一身輕的時候，你會覺得,，“能救命的”算是剛需,。當你生病了，你的需求就變得很具體,，“能治好我的病的”就是剛需,。而實際上，在醫(yī)生看來,，很多時候,，很多疾病，是很難用“治好”這個詞的,。102年前,，特魯多醫(yī)生的墓志銘，到今天,，仍然是對醫(yī)療現(xiàn)實最準確的描述：“有時,，去治愈；常常,，去緩解,；總是，去安慰”,。人類和疾病斗爭了上萬年,，的確控制住了一些疾病，比如外傷和傳染病,，但仍有數(shù)以萬計的疾病只能去緩解甚至安慰,，遠遠談不上治愈。但是,，對醫(yī)生來說,，只要能讓疾病有所減輕，就一定會努力,，分秒必爭,，寸土必爭，而整個醫(yī)學的發(fā)展就是在這樣一點一滴的爭奪當中“積跬步以至千里”。這種客觀,、努力和堅持,，就是“精準醫(yī)學”的核心精神和原動力。
所以,，在很多患者眼中,，“絕對有效”是剛需，而在醫(yī)生眼中,，“相對有效”就是剛需,。那么我們醫(yī)療的現(xiàn)實是怎樣的呢？看三個數(shù)字,。
一個是致死人數(shù),。最近五年，基本都是這個格局,，心血管死亡占40%以上,。
這意味著什么,？人都是要死的,，在中國，你有四分之一的可能死于癌癥,，同時你有接近一半的可能死于心血管病,。我們經(jīng)常聽到這種感嘆：“如果能早發(fā)現(xiàn)，早預防,，就好了,！”事實上，癌癥大多是隨機的,，確實很難早發(fā)現(xiàn),，而心血管病大多是累積的,，是可以早診早防的,，為什么不去把握呢？
這一個是致殘人數(shù),。很少有人關注這個數(shù)字,。事實上，根據(jù)第二次全國殘疾人抽樣調查結果,，我們國家有接近8300萬的殘疾人,，這當中，先天性因素致殘占9.57%,，其中遺傳性殘疾占31%,，大概247萬人，位居首位的是先天性心臟病，超過60萬人,。在后天獲得性因素致殘當中,，非傳染性疾病致殘占到72%，也就是4400多萬,，這當中,，大多數(shù)都是由心血管疾病導致的，保守估計超過3000萬,。也就是說,，無論先天致殘，還是后天致殘,，心血管病都是第一大兇手,。
醫(yī)生的職責是“救死扶傷”,，無論是“救死”還是“扶傷”,，心血管病都是最大的剛需。
這一個是患病人數(shù),。也就是我們投資上用來計算理論市場空間的基數(shù),。單一個高血壓就有3億患者，毫無疑問這是最大的疾病人群,。
《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》明確提出，全民健康是建設健康中國的根本目的,。要惠及全人群,，要覆蓋全生命周期，實現(xiàn)從胎兒到生命終點的全程健康服務和健康保障,。說的俗一點,，我們既要好好的生，好好的死,，更要好好的活,。
我再補充兩個數(shù)字。在醫(yī)療行為當中,，除了醫(yī)生,，還有一個至關重要的角色，往往也被忽視,，就是政府,。政府是最大的付費方，所以最關注的是費效比,。我們印象當中,，腫瘤是最花錢的,，是不是這樣呢，衛(wèi)計委統(tǒng)計年鑒（2013年）的數(shù)字,，人均住院醫(yī)藥費用,，急性心梗16802元，心梗冠脈搭橋34836元,，前四位的腫瘤,，基本都在13000左右。所以,，慢性病也有急的時候,，而且急起來其實更花錢。再看一個整體的數(shù)字,，藥物銷售額,。2016年，腫瘤的靶向藥物,，增長非?？欤呀?jīng)達到了317億,，它所對應的伴隨診斷是目前腫瘤基因檢測的主要內容,。那么，心血管藥物銷售了多少呢,？2769億,，其中抗血栓藥415億，降脂藥886億,，我們最不以為然的降壓藥1163億,。這三大類藥物服藥人群最廣，有效性和不良反應問題更為復雜,。以降壓藥為例,，五大類降壓藥物，每一種單藥的平均有效率只有50%～70%,，這其中個體化差異是重要的影響因素,。那么通過基因檢測，我們可以在更短的時間內,，為每個人找到適合他自己的藥物或藥物組合,，并給出劑量建議,，既為個人減少不良反應或血壓不達標的繼發(fā)風險,，也為社會大幅節(jié)省衛(wèi)生費用，少花錢,，多辦事,，辦好事,。這就是政府的“剛需”。
所以,，在整個醫(yī)療現(xiàn)實當中，醫(yī)生和政府是主要的決策者,，在判斷“剛需”問題的時候,，建議多考慮一下這兩個角度。
這也是在回答第一個挑戰(zhàn),，風口問題——剛需就是風口,。
繼續(xù)第三個話題，關鍵字是“路”,。精準醫(yī)學的轉化之路,，路在何方？這是在回答第二個挑戰(zhàn),，沙漏問題,。
三、轉化之路,，路在何方,？
我想談三個環(huán)節(jié)。
從目前的情況來看,，精準醫(yī)學真正進入產(chǎn)業(yè)化階段的主要還是體外診斷領域,。科研,、檢驗,、臨床，是三大環(huán)節(jié),。
轉化的過程，通常是這樣,，技術研究帶來了新的檢測方法,，檢驗專家負責完善方法，確保準確,、穩(wěn)定,，之后提供給臨床，同時臨床研究為檢測項目的臨床意義提供證據(jù),，這樣臨床就增加了一個新的有用,、可靠的輔助診斷工具。
舉一個具體的例子,。
百世諾從2014年開始,，全球最早開展了中國人群單基因高血壓研究，開發(fā)了第一款單基因高血壓測序產(chǎn)品——諾心平®,，每年更新,，現(xiàn)在已經(jīng)是第四版了，累計已經(jīng)完成了3000多例測序,，前期部分研究結果發(fā)表在了Journal ofHypertension上,，相應的檢測試劑盒也很快獲批。這就是從科研開始,，形成可靠的檢測方法,，然后結合臨床資料，不斷驗證,、優(yōu)化,。中午的衛(wèi)星會上也我們公布了下一步的研究計劃，就是3年內完成10萬年輕高血壓人群的篩查工作,，相信又會有很多新的發(fā)現(xiàn),，同時對于這個檢測項目的臨床價值又會是一次大的提升。
類似的檢測項目,，還有國內最早針對心源性猝死相關疾病的“諾心安®”和針對人數(shù)最多的單基因心血管病——肥厚型心肌病的“諾輕欣®”,，等等，都有超過4年的研發(fā),、優(yōu)化時間,。如果從最早的基因研究和病例收集開始，在單基因心血管病這個垂直方向上,，百世諾的團隊已經(jīng)有超過20年的積累,，才一點一滴地形成了中國人群最大的“單基因心血管病基因-表型數(shù)據(jù)庫”。這個數(shù)據(jù)庫,，既包含基因數(shù)據(jù),，還有完整的臨床資料、平均4年多的隨訪資料和幾百個寶貴的家系資料,，現(xiàn)在也是我們進行報告解讀最重要的“密碼本”,。
所以,，我再次強調在精準醫(yī)學項目轉化當中,，科研積累的重要性，“問渠哪得清如許,，為有源頭活水來”,。
在檢驗這個環(huán)節(jié)，我想說兩點,，首先,，轉化之路,，路在何方,？
“監(jiān)管就是路”,。
基因檢測本身不是新事物，PCR,、Sanger測序這些很早就進入臨床了,，現(xiàn)在唯一還沒有正式突破的，是高通量測序項目的監(jiān)管方式問題,，剛才國家衛(wèi)計委臨檢中心的領導也提到這個問題,，預計很快會有大的進展。其實這就像什么呢,，咱們中國人出去旅游,，原來都是一個一個，一次一次的辦簽證,，后來出去實在太多了,，通量太大，雙方都忙不過來,，那就搞免簽,、落地簽、五年十年多次往返,，其實監(jiān)管的力度并沒有降低,，只是改變了方式，提高了效率,。
具體路徑,，簡單看一下。
資質方面,，2009年國家衛(wèi)計委就制定了《醫(yī)學檢驗所基本標準（試行）》,，去年10月做了更新，都改叫“醫(yī)學檢驗實驗室”了,。立項方面,，從2007年設立“臨床細胞分子遺傳學”專業(yè)，到2013年更新,，這個專業(yè)的臨檢項目,，無論增長的比例還是增項的數(shù)量都是最高的。定價方面,，以測序為例,，基本各個省市都有相應定價。質控方面,，我們參加了國家衛(wèi)計委臨檢中心開展的所有臨床細胞分子遺傳學專業(yè)的室間質評,，既有藥物基因組,，也有高通量測序，都是滿分通過,。我想,，這既是考驗也是指引。監(jiān)管在哪里,，路就在哪里,。
另一點我想說的是，“解讀確實難”,。越來越多的人已經(jīng)意識到這一點,。為什么難，簡單說一下,。
上面是傳統(tǒng)的檢測項目，基本三個層面,，最上面一層是癥狀,，或者能力，發(fā)燒,、暈厥,、走不動、睡不著,，這些主要靠問診,，和功能學檢查。
下面一層是基本成分,、基本結構,，做一些計數(shù)和測量，比如血常規(guī)看細胞,，CT看組織,，超聲看器官。再往下,，就肉眼不可及了,，主要是蛋白、激素這些,，都是功能物質,，看它的活性或濃度。這些檢測,，多數(shù)都是局部的,，提示性的指標。
那么基因檢測，是再往下一個層面,，到了源代碼,，以單基因遺傳病的分析為例，我們對它的要求是什么呢,？從最小的序列上的改變,，直接確認關聯(lián)到疾病。在醫(yī)學上,，這是最大的跨度了,。這個真是叫“見微知著”,。
要做出這樣的判斷,，最可靠的辦法是，把整條通路都搞清楚,，基因,、蛋白、組織,、器官,，到表型，尤其是基因和蛋白的功能,?；蛘撸黾蚁颠B鎖分析,，發(fā)現(xiàn)突變和疾病共分離了,，這是邏輯判斷，也是A級證據(jù),，但這都不容易,。整個判斷過程是怎樣的呢？
先看傳統(tǒng)檢測,，大多是這樣,，高、低,，提示意義,，一兩行。單基因病怎么判斷呢,？第一步,，把能找到的所有證據(jù)擺出來，蛛絲馬跡都要擺,，第二步,，給證據(jù)評級，第三步，從最強的證據(jù)往下找,，一直把所有證據(jù)分類完,。最后，每個懷疑致病的突變位點,，給出一個綜合評級,。再給出綜合建議。
所以你看,，工作量大了多少,？這實際是一個綜述加會診的過程，而且每個病例都不一樣,，都要成立一個專案組,。
解讀難的根本，在于人類對基因的認識還非常初步,。發(fā)現(xiàn)了一些規(guī)律,，但也有很多例外，更有大片的盲區(qū),，這讓解讀變得更加復雜,。比如我問三個常見問題，
第一,，DNA序列改變了一定會致病嗎,？
不一定。人類的外顯子,，只占DNA序列的不到2%,，比宇宙當中可見物質的比例還低，如果改變發(fā)生在外顯子以外,，很大概率不致病,，但也不一定。如果改變發(fā)生在外顯子內,，還是不一定,，因為可能是同義突變，幾把鑰匙開一把鎖,，氨基酸沒變,。這個好理解。
第二個問題,，DNA序列沒改變,，為什么致病了？
答案是調控出錯了,，轉錄或者剪接過程出了問題,，甲基化,、miRNA、非編碼RNA,、組蛋白共價修飾,，很多環(huán)節(jié)，很多種形式,，這就是表觀遺傳學研究的問題,。
第三個問題，多突變比少突變,，是不是病情會更嚴重,？
很有可能，這也是我們參與的一項研究,，結果發(fā)表在EurJ Heart Fail上,，我們稱之為“劑量效應”，這是一個重要的發(fā)現(xiàn),。但還是要看具體位點,。
這些問題,，在專家看來,，都是入門級的，但對于大眾甚至多數(shù)的醫(yī)生,，都還是陌生的,。所以解讀的根本，實際是知識體系,。表面上看檢測項目大同小異,，都是某某疾病，多少個基因,，測了多少乘,，實際解讀的差距還是很大。
那么,，怎么判斷呢？
最簡單可靠的辦法就是——最好的專家在哪里,，最好的解讀就在哪里,。
延伸一點講，站在臨床的角度往回看,，對于基因檢測,，醫(yī)生真正想要的，是數(shù)據(jù)嗎,？其實不是,，是證據(jù)。醫(yī)生沒有時間去做那些復雜分析，他需要的是你分析之后的結果,。所以我想,，精準醫(yī)學會經(jīng)歷三個時代，首先從數(shù)據(jù),，到證據(jù),。之后還會繼續(xù)進化，到3.0,，工具時代,。這個進化必然發(fā)生，因為它是一個回歸本質的過程,。從一堆數(shù)據(jù),，到一組證據(jù)，到一個答案,。本質就是一個答案,，到底什么病,？或者怎么治,？當然這需要很長的過程，這當中進化的關鍵,，就是大數(shù)據(jù)處理,，會越來越多的用到人工智能。
在這個方向上,，百世諾已經(jīng)做了一些探索,，我們建立了全球第一個“肥厚型心肌病猝死風險預測模型”，整合了近千例患者基因,、表型及隨訪數(shù)據(jù),，從一開始它的預測能力就超出我們預想，并且還在不斷提高,。
接下來，我們也在和醫(yī)療界的AlphaGO,，IBM Waston探討合作,，共同優(yōu)化算法，拓展應用領域,。
在臨床這個環(huán)節(jié),。只講一句話，“酒香也怕巷子深”,。
越是前沿的知識,，越需要充分解釋,。所以《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》當中，特別提到了“居民健康素養(yǎng)水平”這個指標,，到2030年要有大幅提高,。我想這是非常睿智，切中要害的,。如果說科研是創(chuàng)新的源頭,，那么大眾就是產(chǎn)業(yè)的土壤，居民健康素養(yǎng)越高,，產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新就越容易生根發(fā)芽,。這也是百世諾積極參與峰會學術交流，努力擴大知識傳播的初衷,。我們也很欣喜的看到,，從去年第一屆峰會到今年，整個領域有了明顯的升溫,。這是一片廣闊的天地,，需要更多醫(yī)生、科學家和各方朋友共同開發(fā),，攜手并進,。
再次感謝所有與會嘉賓，期待更多的交流與合作,。
謝謝,！
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