12月1日至3日,，由國家心血管病中心、中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組等單位聯(lián)合主辦,，中國心腦血管精準(zhǔn)醫(yī)療的領(lǐng)創(chuàng)者——百世諾（北京）醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室承辦的第二屆中國精準(zhǔn)心血管病學(xué)峰會圓滿召開,。
在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之產(chǎn)業(yè)與創(chuàng)新論壇上,，百世諾（北京）醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理劉哲博士作了題為《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，“心”的希望 —— 心血管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)化的前景與挑戰(zhàn)》的精彩演講,。
以下為劉哲博士演講實(shí)錄：
感謝大會主席，在寶貴的學(xué)術(shù)盛會期間,，特意安排了今天下午的政策和產(chǎn)業(yè)專場,，并且親自主持，這對于這個領(lǐng)域的從業(yè)人員,，尤其是創(chuàng)業(yè)者,，是莫大的鼓勵。我想,，只有科研和產(chǎn)業(yè)的密切結(jié)合,，才能帶動整個領(lǐng)域的真正繁榮。百世諾非常榮幸,，今年繼續(xù)承辦精心峰會,，而且邀請到眾多優(yōu)秀的上下游合 作伙伴共同參與，分享最前沿的技術(shù)創(chuàng)新和創(chuàng)業(yè)體會,。
文心（余文心,，海通證券醫(yī)藥行業(yè)首席分析師）是我北醫(yī)的杰出師妹，七年前,，我們在中投是同事,，七年后，文心已經(jīng)是醫(yī)藥行業(yè)最年輕,，最優(yōu)秀的首席分析師，“新財(cái)富”和“水晶球”的雙料冠軍,。我自己呢,，是四年多前,，從投資回到實(shí)業(yè),，在國內(nèi),，心腦血管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這個方向上，和百世諾的團(tuán)隊(duì)一起，最早進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)化的探索,。幾年當(dāng)中,，也有一些體會，今天想跟大家分享的,，就是科研和產(chǎn)業(yè)如何結(jié)合的問題。我把它拆成了三個話題,。
第一個話題的關(guān)鍵字,，是“風(fēng)”。
一,、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),，風(fēng)還在嗎？
今年,，尤其是下半年,，很多位投資界的朋友跟我說，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),，我們已經(jīng)不看了。大概兩種情況,，一是感覺同質(zhì)化比較嚴(yán)重,，沒有發(fā)現(xiàn)新的熱點(diǎn)，二是已經(jīng)做了一些布局,，但發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造回報(bào)沒有預(yù)想的快,。所以整體上，最近冷了一些,。
確實(shí),，我們看到,，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)者都在面臨兩個挑戰(zhàn)。
一個是風(fēng)口曲線,，正式的叫法是“技術(shù)成熟度曲線”,。
幾乎所有的新技術(shù),，在產(chǎn)業(yè)化的過程當(dāng)中,，都會經(jīng)歷這個曲線，好多不止一次,，隨著技術(shù)迭代,，它會反復(fù)出現(xiàn)。這個曲線的上半部分,，顯然是一個有起有落,，甚至大起大落的階段，把它框起來,，是一個“口”字,，這個口，是吃人吃錢的,。所以不論投資還是創(chuàng)業(yè)的角度,，我們都希望能回避掉這部分。心里會默默打一個叉,，這樣這個曲線很像一個“風(fēng)”字,，所以我管它叫“風(fēng)口曲線”。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的第一波小浪潮,，應(yīng)該是已經(jīng)來到了后半段,，也就是第一次價(jià)值回歸的階段，能不能提供真正的價(jià)值,，經(jīng)受市場的考驗(yàn),，迎來甚至創(chuàng)造下一個風(fēng)口，這是第一個挑戰(zhàn),。
第二個挑戰(zhàn),，我管它叫“轉(zhuǎn)化沙漏”。上面是科研,，下面是產(chǎn)業(yè),，中間這個細(xì)細(xì)的部分，是最讓我們著急的,。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這兩年，在學(xué)術(shù)層面上,，如火如荼,，啟動了很多大型研究項(xiàng)目,。但從產(chǎn)業(yè)的角度來講，整體還是感覺轉(zhuǎn)化慢了,。這個和起點(diǎn)高也有關(guān)系,，NIPT項(xiàng)目在短短幾年內(nèi)的巨大成功，把整個產(chǎn)業(yè)吊足了胃口,。時(shí)間,，對科研來講是生產(chǎn)資料，對投資來講是財(cái)務(wù)成本,，所以轉(zhuǎn)化時(shí)間,，其實(shí)是科研和產(chǎn)業(yè)能否結(jié)合最敏感的一個點(diǎn)。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的很多領(lǐng)域,，這個轉(zhuǎn)化肯定會發(fā)生,，但哪個會快一些，怎么再加快,，這是第二個挑戰(zhàn),。
這張圖呢,，是騰訊過去十年的市值變化圖,，也是最近的熱點(diǎn)新聞,，上市13年,，增長660倍，這種巨大的增長,，來自于確定方向上的持續(xù)創(chuàng)新,。
回到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，精準(zhǔn)是確定的方向,，它的核心價(jià)值是個體化診療,，個體化診療的實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)，是基因參與疾病機(jī)制的研究,，在過去60年,，三分之一的諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎都出自這個領(lǐng)域。在未來的幾十年,，這仍然會是醫(yī)學(xué)最重要的科研成果產(chǎn)出和轉(zhuǎn)化的聚集區(qū),。具體哪個項(xiàng)目能成，關(guān)鍵看科研基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化速度,。
所以,，關(guān)于“風(fēng)口”的問題，我想說,，對于創(chuàng)業(yè)者來說,，確實(shí)有挑戰(zhàn),，但從行業(yè)趨勢上來講，完全不必?fù)?dān)心,。浪花總會有起落,，重要的是，在漲潮,。
第二個話題,，關(guān)鍵字是“心”。
二,、心腦血管,，不是剛需？
今天在場的都是心血管專家,，對這個問題可能會感到驚訝,。但在投資界，確實(shí)有這樣的疑慮,?？陀^地講，在過去兩三年,，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的投資,，大多數(shù)集中在產(chǎn)前和腫瘤領(lǐng)域。主要的投資邏輯,，就是“剛需”,。我想說的是，多數(shù)情況下,，我們對“剛需”的認(rèn)定,，是從患者，或者健康人的角度考慮的,，里面有很大一部分是恐懼,，和真實(shí)的醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀還是存在一定偏差。
比如,，當(dāng)你無病一身輕的時(shí)候,，你會覺得，“能救命的”算是剛需,。當(dāng)你生病了,，你的需求就變得很具體，“能治好我的病的”就是剛需,。而實(shí)際上,，在醫(yī)生看來，很多時(shí)候，很多疾病,，是很難用“治好”這個詞的,。102年前，特魯多醫(yī)生的墓志銘,，到今天,，仍然是對醫(yī)療現(xiàn)實(shí)最準(zhǔn)確的描述：“有時(shí)，去治愈,；常常,，去緩解；總是,，去安慰”,。人類和疾病斗爭了上萬年，的確控制住了一些疾病,，比如外傷和傳染病,，但仍有數(shù)以萬計(jì)的疾病只能去緩解甚至安慰，遠(yuǎn)遠(yuǎn)談不上治愈,。但是,，對醫(yī)生來說，只要能讓疾病有所減輕,，就一定會努力,，分秒必爭，寸土必爭,，而整個醫(yī)學(xué)的發(fā)展就是在這樣一點(diǎn)一滴的爭奪當(dāng)中“積跬步以至千里”,。這種客觀、努力和堅(jiān)持,，就是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的核心精神和原動力,。
所以,，在很多患者眼中,，“絕對有效”是剛需，而在醫(yī)生眼中,，“相對有效”就是剛需,。那么我們醫(yī)療的現(xiàn)實(shí)是怎樣的呢？看三個數(shù)字,。
一個是致死人數(shù),。最近五年，基本都是這個格局,，心血管死亡占40%以上,。
這意味著什么？人都是要死的,，在中國,，你有四分之一的可能死于癌癥，同時(shí)你有接近一半的可能死于心血管病,。我們經(jīng)常聽到這種感嘆：“如果能早發(fā)現(xiàn),，早預(yù)防，就好了,！”事實(shí)上,，癌癥大多是隨機(jī)的，確實(shí)很難早發(fā)現(xiàn),，而心血管病大多是累積的,，是可以早診早防的，為什么不去把握呢,？
這一個是致殘人數(shù),。很少有人關(guān)注這個數(shù)字。事實(shí)上,，根據(jù)第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查結(jié)果,，我們國家有接近8300萬的殘疾人，這當(dāng)中,，先天性因素致殘占9.57%,，其中遺傳性殘疾占31%，大概247萬人,，位居首位的是先天性心臟病,，超過60萬人。在后天獲得性因素致殘當(dāng)中,，非傳染性疾病致殘占到72%,，也就是4400多萬，這當(dāng)中,，大多數(shù)都是由心血管疾病導(dǎo)致的,，保守估計(jì)超過3000萬。也就是說,，無論先天致殘,，還是后天致殘，心血管病都是第一大兇手,。
醫(yī)生的職責(zé)是“救死扶傷”，無論是“救死”還是“扶傷”,，心血管病都是最大的剛需,。
這一個是患病人數(shù),。也就是我們投資上用來計(jì)算理論市場空間的基數(shù)。單一個高血壓就有3億患者,，毫無疑問這是最大的疾病人群,。
《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》明確提出,，全民健康是建設(shè)健康中國的根本目的,。要惠及全人群，要覆蓋全生命周期,，實(shí)現(xiàn)從胎兒到生命終點(diǎn)的全程健康服務(wù)和健康保障,。說的俗一點(diǎn)，我們既要好好的生,，好好的死,，更要好好的活。
我再補(bǔ)充兩個數(shù)字,。在醫(yī)療行為當(dāng)中,，除了醫(yī)生，還有一個至關(guān)重要的角色,，往往也被忽視,，就是政府。政府是最大的付費(fèi)方,，所以最關(guān)注的是費(fèi)效比,。我們印象當(dāng)中，腫瘤是最花錢的,，是不是這樣呢,，衛(wèi)計(jì)委統(tǒng)計(jì)年鑒（2013年）的數(shù)字，人均住院醫(yī)藥費(fèi)用,，急性心梗16802元,，心梗冠脈搭橋34836元，前四位的腫瘤,，基本都在13000左右,。所以，慢性病也有急的時(shí)候,，而且急起來其實(shí)更花錢,。再看一個整體的數(shù)字,，藥物銷售額,。2016年，腫瘤的靶向藥物,，增長非?？欤呀?jīng)達(dá)到了317億，它所對應(yīng)的伴隨診斷是目前腫瘤基因檢測的主要內(nèi)容,。那么,，心血管藥物銷售了多少呢？2769億,，其中抗血栓藥415億,，降脂藥886億，我們最不以為然的降壓藥1163億,。這三大類藥物服藥人群最廣,，有效性和不良反應(yīng)問題更為復(fù)雜。以降壓藥為例,，五大類降壓藥物,，每一種單藥的平均有效率只有50%～70%，這其中個體化差異是重要的影響因素,。那么通過基因檢測,，我們可以在更短的時(shí)間內(nèi)，為每個人找到適合他自己的藥物或藥物組合,，并給出劑量建議,，既為個人減少不良反應(yīng)或血壓不達(dá)標(biāo)的繼發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也為社會大幅節(jié)省衛(wèi)生費(fèi)用,，少花錢,，多辦事，辦好事,。這就是政府的“剛需”,。
所以,，在整個醫(yī)療現(xiàn)實(shí)當(dāng)中,，醫(yī)生和政府是主要的決策者，在判斷“剛需”問題的時(shí)候,，建議多考慮一下這兩個角度,。
這也是在回答第一個挑戰(zhàn)，風(fēng)口問題——剛需就是風(fēng)口,。
繼續(xù)第三個話題,，關(guān)鍵字是“路”。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化之路,，路在何方,？這是在回答第二個挑戰(zhàn)，沙漏問題,。
三,、轉(zhuǎn)化之路,，路在何方？
我想談三個環(huán)節(jié),。
從目前的情況來看,，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)真正進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段的主要還是體外診斷領(lǐng)域?？蒲?、檢驗(yàn)、臨床,，是三大環(huán)節(jié),。
轉(zhuǎn)化的過程,，通常是這樣,，技術(shù)研究帶來了新的檢測方法，檢驗(yàn)專家負(fù)責(zé)完善方法,，確保準(zhǔn)確,、穩(wěn)定，之后提供給臨床,，同時(shí)臨床研究為檢測項(xiàng)目的臨床意義提供證據(jù),，這樣臨床就增加了一個新的有用、可靠的輔助診斷工具,。
舉一個具體的例子,。
百世諾從2014年開始,，全球最早開展了中國人群單基因高血壓研究,，開發(fā)了第一款單基因高血壓測序產(chǎn)品——諾心平®,，每年更新,，現(xiàn)在已經(jīng)是第四版了，累計(jì)已經(jīng)完成了3000多例測序,，前期部分研究結(jié)果發(fā)表在了Journal ofHypertension上,，相應(yīng)的檢測試劑盒也很快獲批。這就是從科研開始,，形成可靠的檢測方法,，然后結(jié)合臨床資料，不斷驗(yàn)證,、優(yōu)化,。中午的衛(wèi)星會上也我們公布了下一步的研究計(jì)劃，就是3年內(nèi)完成10萬年輕高血壓人群的篩查工作,，相信又會有很多新的發(fā)現(xiàn),，同時(shí)對于這個檢測項(xiàng)目的臨床價(jià)值又會是一次大的提升,。
類似的檢測項(xiàng)目,，還有國內(nèi)最早針對心源性猝死相關(guān)疾病的“諾心安®”和針對人數(shù)最多的單基因心血管病——肥厚型心肌病的“諾輕欣®”,，等等，都有超過4年的研發(fā),、優(yōu)化時(shí)間,。如果從最早的基因研究和病例收集開始，在單基因心血管病這個垂直方向上,，百世諾的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)有超過20年的積累,，才一點(diǎn)一滴地形成了中國人群最大的“單基因心血管病基因-表型數(shù)據(jù)庫”。這個數(shù)據(jù)庫,，既包含基因數(shù)據(jù),，還有完整的臨床資料、平均4年多的隨訪資料和幾百個寶貴的家系資料,，現(xiàn)在也是我們進(jìn)行報(bào)告解讀最重要的“密碼本”,。
所以,，我再次強(qiáng)調(diào)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目轉(zhuǎn)化當(dāng)中,，科研積累的重要性，“問渠哪得清如許,，為有源頭活水來”,。
在檢驗(yàn)這個環(huán)節(jié)，我想說兩點(diǎn),，首先,，轉(zhuǎn)化之路，路在何方,？
“監(jiān)管就是路”,。
基因檢測本身不是新事物，PCR,、Sanger測序這些很早就進(jìn)入臨床了,，現(xiàn)在唯一還沒有正式突破的，是高通量測序項(xiàng)目的監(jiān)管方式問題,，剛才國家衛(wèi)計(jì)委臨檢中心的領(lǐng)導(dǎo)也提到這個問題,，預(yù)計(jì)很快會有大的進(jìn)展。其實(shí)這就像什么呢,，咱們中國人出去旅游,，原來都是一個一個，一次一次的辦簽證,，后來出去實(shí)在太多了,，通量太大,，雙方都忙不過來，那就搞免簽,、落地簽,、五年十年多次往返，其實(shí)監(jiān)管的力度并沒有降低,，只是改變了方式,，提高了效率。
具體路徑,，簡單看一下,。
資質(zhì)方面，2009年國家衛(wèi)計(jì)委就制定了《醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所基本標(biāo)準(zhǔn)（試行）》,，去年10月做了更新,，都改叫“醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室”了。立項(xiàng)方面,，從2007年設(shè)立“臨床細(xì)胞分子遺傳學(xué)”專業(yè),，到2013年更新，這個專業(yè)的臨檢項(xiàng)目,，無論增長的比例還是增項(xiàng)的數(shù)量都是最高的,。定價(jià)方面，以測序?yàn)槔?，基本各個省市都有相應(yīng)定價(jià),。質(zhì)控方面，我們參加了國家衛(wèi)計(jì)委臨檢中心開展的所有臨床細(xì)胞分子遺傳學(xué)專業(yè)的室間質(zhì)評,，既有藥物基因組,，也有高通量測序，都是滿分通過,。我想,，這既是考驗(yàn)也是指引。監(jiān)管在哪里,，路就在哪里,。
另一點(diǎn)我想說的是，“解讀確實(shí)難”,。越來越多的人已經(jīng)意識到這一點(diǎn),。為什么難，簡單說一下,。
上面是傳統(tǒng)的檢測項(xiàng)目，基本三個層面，最上面一層是癥狀,，或者能力,，發(fā)燒、暈厥,、走不動,、睡不著，這些主要靠問診,，和功能學(xué)檢查,。
下面一層是基本成分,、基本結(jié)構(gòu),，做一些計(jì)數(shù)和測量，比如血常規(guī)看細(xì)胞,，CT看組織,，超聲看器官。再往下,，就肉眼不可及了,，主要是蛋白、激素這些,，都是功能物質(zhì),，看它的活性或濃度。這些檢測,，多數(shù)都是局部的,，提示性的指標(biāo)。
那么基因檢測,，是再往下一個層面,，到了源代碼，以單基因遺傳病的分析為例,，我們對它的要求是什么呢,？從最小的序列上的改變，直接確認(rèn)關(guān)聯(lián)到疾病,。在醫(yī)學(xué)上,，這是最大的跨度了。這個真是叫“見微知著”,。
要做出這樣的判斷,，最可靠的辦法是，把整條通路都搞清楚,，基因,、蛋白、組織,、器官,，到表型,，尤其是基因和蛋白的功能?；蛘?，做家系連鎖分析，發(fā)現(xiàn)突變和疾病共分離了,，這是邏輯判斷,，也是A級證據(jù)，但這都不容易,。整個判斷過程是怎樣的呢,？
先看傳統(tǒng)檢測，大多是這樣,，高,、低，提示意義,，一兩行,。單基因病怎么判斷呢？第一步,，把能找到的所有證據(jù)擺出來,，蛛絲馬跡都要擺，第二步,，給證據(jù)評級,，第三步，從最強(qiáng)的證據(jù)往下找,，一直把所有證據(jù)分類完,。最后，每個懷疑致病的突變位點(diǎn),，給出一個綜合評級,。再給出綜合建議。
所以你看,，工作量大了多少,？這實(shí)際是一個綜述加會診的過程，而且每個病例都不一樣,，都要成立一個專案組,。
解讀難的根本，在于人類對基因的認(rèn)識還非常初步,。發(fā)現(xiàn)了一些規(guī)律,，但也有很多例外，更有大片的盲區(qū)，這讓解讀變得更加復(fù)雜,。比如我問三個常見問題,，
第一，DNA序列改變了一定會致病嗎,？
不一定,。人類的外顯子，只占DNA序列的不到2%,，比宇宙當(dāng)中可見物質(zhì)的比例還低,，如果改變發(fā)生在外顯子以外，很大概率不致病,，但也不一定,。如果改變發(fā)生在外顯子內(nèi)，還是不一定,，因?yàn)榭赡苁峭x突變,，幾把鑰匙開一把鎖,，氨基酸沒變,。這個好理解。
第二個問題,，DNA序列沒改變,，為什么致病了？
答案是調(diào)控出錯了,，轉(zhuǎn)錄或者剪接過程出了問題,，甲基化、miRNA,、非編碼RNA,、組蛋白共價(jià)修飾，很多環(huán)節(jié),，很多種形式,，這就是表觀遺傳學(xué)研究的問題。
第三個問題,，多突變比少突變,，是不是病情會更嚴(yán)重？
很有可能,，這也是我們參與的一項(xiàng)研究,，結(jié)果發(fā)表在EurJ Heart Fail上，我們稱之為“劑量效應(yīng)”,，這是一個重要的發(fā)現(xiàn),。但還是要看具體位點(diǎn)。
這些問題，在專家看來,，都是入門級的,，但對于大眾甚至多數(shù)的醫(yī)生，都還是陌生的,。所以解讀的根本,，實(shí)際是知識體系。表面上看檢測項(xiàng)目大同小異,，都是某某疾病,，多少個基因，測了多少乘,，實(shí)際解讀的差距還是很大,。
那么,，怎么判斷呢,？
最簡單可靠的辦法就是——最好的專家在哪里，最好的解讀就在哪里,。
延伸一點(diǎn)講,，站在臨床的角度往回看，對于基因檢測,，醫(yī)生真正想要的,，是數(shù)據(jù)嗎？其實(shí)不是,，是證據(jù),。醫(yī)生沒有時(shí)間去做那些復(fù)雜分析，他需要的是你分析之后的結(jié)果,。所以我想,，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會經(jīng)歷三個時(shí)代，首先從數(shù)據(jù),，到證據(jù),。之后還會繼續(xù)進(jìn)化，到3.0,，工具時(shí)代,。這個進(jìn)化必然發(fā)生，因?yàn)樗且粋€回歸本質(zhì)的過程,。從一堆數(shù)據(jù),，到一組證據(jù)，到一個答案,。本質(zhì)就是一個答案,，到底什么?。炕蛘咴趺粗?？當(dāng)然這需要很長的過程,，這當(dāng)中進(jìn)化的關(guān)鍵，就是大數(shù)據(jù)處理,，會越來越多的用到人工智能,。
在這個方向上，百世諾已經(jīng)做了一些探索,，我們建立了全球第一個“肥厚型心肌病猝死風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型”,，整合了近千例患者基因、表型及隨訪數(shù)據(jù),，從一開始它的預(yù)測能力就超出我們預(yù)想,，并且還在不斷提高。
接下來,，我們也在和醫(yī)療界的AlphaGO，IBM Waston探討合作,，共同優(yōu)化算法,，拓展應(yīng)用領(lǐng)域。
在臨床這個環(huán)節(jié),。只講一句話,，“酒香也怕巷子深”。
越是前沿的知識,，越需要充分解釋。所以《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》當(dāng)中,，特別提到了“居民健康素養(yǎng)水平”這個指標(biāo),，到2030年要有大幅提高。我想這是非常睿智,，切中要害的,。如果說科研是創(chuàng)新的源頭，那么大眾就是產(chǎn)業(yè)的土壤,，居民健康素養(yǎng)越高,，產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新就越容易生根發(fā)芽。這也是百世諾積極參與峰會學(xué)術(shù)交流,，努力擴(kuò)大知識傳播的初衷,。我們也很欣喜的看到，從去年第一屆峰會到今年,，整個領(lǐng)域有了明顯的升溫,。這是一片廣闊的天地,，需要更多醫(yī)生、科學(xué)家和各方朋友共同開發(fā),，攜手并進(jìn),。
再次感謝所有與會嘉賓，期待更多的交流與合作,。
謝謝,！
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