【編者按】心梗后炎癥反應(yīng)為心臟修復(fù)所必需,，但炎癥也參與心梗后心臟重塑和心衰等病理生理過程,。梗死心肌內(nèi)信號分子激活Toll樣受體信號通路，而補(bǔ)體激活和活性氧產(chǎn)生誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)上調(diào)，這些過程促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展,。本文主要闡述心梗后心肌損傷,、修復(fù)和重塑中的炎癥反應(yīng)，并總結(jié)相關(guān)研究,，展望炎癥調(diào)節(jié)在心梗中的治療價值,。
前言:
70多年前，心臟病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)心梗導(dǎo)致梗死心臟白細(xì)胞侵潤,，產(chǎn)生炎癥反應(yīng),。隨后幾十年的研究發(fā)現(xiàn)了白細(xì)胞的危害以及白細(xì)胞與梗死邊界區(qū)心肌細(xì)胞之間的密切聯(lián)系，這也意味著血液來源細(xì)胞亞群可以黏附存活的心肌細(xì)胞,，并且可能產(chǎn)生毒性作用,，進(jìn)一步擴(kuò)大缺血損傷。
20世紀(jì)80,、90年代,，實驗研究表明心梗再灌注階段靶向針對白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)顯著減少心梗面積，阻止缺血心肌損傷擴(kuò)大,。動物研究表明針對白細(xì)胞活化,、黏附和滲出的靶向分子（如整合素、選擇素等）可以緩解缺血損傷,。
這些基礎(chǔ)研究結(jié)果似乎給臨床治療帶來了曙光,，但不幸的是，研究人員未能將靶向白細(xì)胞治療成功轉(zhuǎn)化到心?；颊咧委熒?，臨床研究也表明抗炎治療不能減少梗死面積。
心梗后心衰與心梗后心室重塑關(guān)系錯綜復(fù)雜,。梗死和非梗死區(qū)域結(jié)構(gòu),、功能和幾何形態(tài)的改變導(dǎo)致室腔擴(kuò)大、心室變圓和心功能不全,。另外,，心臟重塑增加心律失常和存活患者的不良預(yù)后。
心梗后重塑程度依賴于梗死面積和修復(fù)質(zhì)量,。盡管炎癥信號擴(kuò)大缺血損傷受到質(zhì)疑,，但炎癥通路無疑在梗死心臟擴(kuò)大和纖維重塑中起著重要的作用，因此,，也在心梗后心衰病理過程中 扮演者重要的角色,。
本篇綜述主要討論炎癥在調(diào)節(jié)梗死心臟修復(fù)和重塑中的作用以及明確治療靶標(biāo)所做的嘗試。另外,，隨著對心臟重塑病生機(jī)制進(jìn)一步的深入理解,，本文試圖闡述針對心梗后存活患者的抗炎治療,。
一、心梗后炎癥反應(yīng)：
成年心臟幾乎不可再生,，因此,，梗死心肌愈合主要依賴瘢痕修復(fù)。梗死心肌修復(fù)可以分為三個互相交叉的時期：炎癥期,、增殖期和成熟期,。
心肌梗死后迅速激活固有免疫產(chǎn)生強(qiáng)烈而短暫的炎癥反應(yīng)，清除梗死區(qū)域死亡細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)碎片,，隨后進(jìn)入增殖期,。在增殖期，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞亞群分泌生長因子,，招募和激活間葉修復(fù)細(xì)胞（主要是肌成纖維細(xì)胞和血管細(xì)胞）,。肌成纖維細(xì)胞分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，從而保留左心室完整結(jié)構(gòu),。大多數(shù)修復(fù)細(xì)胞凋亡意味著增殖期結(jié)束,，膠原纖維瘢痕形成。
心梗后炎癥反應(yīng)
1. 壞死和固有免疫：
組織損傷產(chǎn)生內(nèi)源性信號分子,，從而激活固有免疫系統(tǒng),，這些信號分子屬于危險相關(guān)模式分子（DAMPS）家族。高遷移率族蛋白B1 （HMGB1）就是其中一種,，可能通過Toll樣受體（TLR）和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）介導(dǎo)心肌缺血后炎癥損傷,。由于危險介導(dǎo)信號在炎癥和修復(fù)中的雙重作用,，HMGB1在梗死心肌中的“雙刃劍”作用亦不足為奇,。
另外，熱休克蛋白和ATP等壞死細(xì)胞釋放成分以及細(xì)胞外基質(zhì)降解均可能激活梗死心臟固有免疫反應(yīng),。小分子量透明質(zhì)酸和纖連蛋白片段可以激活TLRs,，作為促炎信號的重要啟動因素。
固有免疫通過TLRs識別危險信號,，而TLR家族中,，TLR2和4在心梗后炎癥反應(yīng)中起著重要介導(dǎo)作用。另外,，補(bǔ)體系統(tǒng)激活和活性氧（ROS）產(chǎn)生均在梗死心臟炎癥激活中扮演著重要的角色,。
2. 趨化因子和細(xì)胞因子：
危險介導(dǎo)信號激活誘導(dǎo)分子程序招募炎癥細(xì)胞進(jìn)入梗死修復(fù)區(qū)域。梗死心肌產(chǎn)生促炎趨化因子通過與相應(yīng)的趨化因子受體招募白細(xì)胞亞群,。促炎細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子,、白介素－１等）上調(diào)誘導(dǎo)合成內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，激活白細(xì)胞整合素,，最終導(dǎo)致炎癥細(xì)胞滲出至梗死心肌,。
- 趨化因子作用
心梗后CC和CXC趨化因子表達(dá)增加。CXC趨化因子介導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，而CC趨化因子介導(dǎo)單核細(xì)胞亞群聚集,，不同CC亞群介導(dǎo)不同單核細(xì)胞亞群聚集,。例如CC２聚集促炎吞噬單核細(xì)胞，清除梗死區(qū)域死細(xì)胞和基質(zhì)碎片,。趨化因子也可能招募抑制性或修復(fù)性單核細(xì)胞亞群,。
上述趨化因子作用具體機(jī)制尚不明確。系統(tǒng)性定義梗死心肌內(nèi)侵潤單核細(xì)胞亞群特性并了解介導(dǎo)這些細(xì)胞聚集的機(jī)制對指導(dǎo)治療有著重要意義,。
- 促炎細(xì)胞因子作用
基礎(chǔ)研究表明心梗后TNF,、 IL-1β和 IL-6等促炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，但是這些細(xì)胞因子在心臟損傷和修復(fù)中的多效性妨礙了對它們在心臟梗死和修復(fù)中功能性作用的理解,。
例如TNF既可以促進(jìn)炎癥損傷也可以抑制心肌細(xì)胞凋亡,，TNF通過TNF受體1和2介導(dǎo)的不同效應(yīng)或許可以調(diào)節(jié)心梗后重塑，但是慢性心衰抗TNF治療失敗可能恰恰反映了TNF的多效性,。同樣如此,，IL-1β促進(jìn)炎癥但是延遲肌成纖維細(xì)胞活化。
3. 心梗后炎癥效應(yīng)細(xì)胞：
梗死心肌炎癥反應(yīng)細(xì)胞往往發(fā)現(xiàn)心臟和新聚集細(xì)胞,，但是,，不同細(xì)胞類型相對作用尚不清楚。正常心肌巨噬細(xì)胞,、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞含量相對較少,。心臟固有肥大細(xì)胞含有促炎細(xì)胞因子，心肌缺血損傷后可以迅速被激活,，釋放顆粒物質(zhì),，促發(fā)炎癥反應(yīng)。ROS產(chǎn)生,、腺苷和補(bǔ)體5a或許可以刺激肥大細(xì)胞脫顆粒,。
心梗初期，白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞）迅速侵潤至梗死區(qū)域,，循環(huán)中中性粒細(xì)胞通過趨化因子和細(xì)胞因子被招募到梗死區(qū)域,，隨后單核細(xì)胞侵潤心肌組織， MCP-1誘導(dǎo)促炎單核細(xì)胞進(jìn)入梗死區(qū),，有研究報道B淋巴細(xì)胞也促進(jìn)促炎單核細(xì)胞進(jìn)梗死區(qū),，之后修復(fù)單核細(xì)胞開始進(jìn)去梗死區(qū)，但具體機(jī)制知之甚少,。
促炎巨噬細(xì)胞亞群同樣侵潤梗死心肌,，并持續(xù)發(fā)揮促炎作用。但是,，心梗區(qū)侵潤細(xì)胞遠(yuǎn)不止單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,，可能包含不同功能的細(xì)胞亞群,。
成纖維細(xì)胞可能也在梗死心肌炎癥反應(yīng)中占有一席之地。研究表明梗死成纖維細(xì)胞可以激活炎性復(fù)合物,。梗死后早期反應(yīng)階段,，成纖維細(xì)胞具有促炎和降解基質(zhì)表型。
心臟富含血管,，因此,，血管內(nèi)皮細(xì)胞可能在合成的釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子方面有重要的作用。研究表明血管內(nèi)皮細(xì)胞是梗死心肌趨化因子重要來源,， ROS和TLR信號通路激活可能介導(dǎo)梗死內(nèi)皮炎癥激活,。血小板聚集也可能對炎癥反應(yīng)起重要作用。
最后,，梗死的心肌細(xì)胞可以通過釋放DAMPs促發(fā)炎癥,，但梗死邊界區(qū)存活心肌細(xì)胞作為炎癥介質(zhì)的可能作用尚不清楚。
二,、有效修復(fù)和炎癥：
修復(fù)損傷組織有賴于及時抑制炎癥,，這一過程伴隨著間葉細(xì)胞活化保留組織完整性。心肌功能和結(jié)構(gòu)保留完整關(guān)系復(fù)雜,，損傷心臟炎癥抑制不足會帶來災(zāi)難性結(jié)局,。長期炎癥可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞丟失、收縮功能抑制,、室腔擴(kuò)大,、心室壁完整性缺失和心臟破裂。
臨床研究表明急性冠脈綜合征患者1個月后血清炎癥標(biāo)記物持續(xù)升高增加無新發(fā)冠脈事件死亡率,。這些患者不良預(yù)后可能反映抗炎通路激活不足加重心臟重塑和心肌損傷,。
1. 抗炎信號：
心臟修復(fù)涉及的細(xì)胞類型似乎都參與心梗后炎癥抑制，但是,，炎癥抑制關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞尚不清楚,。單核細(xì)胞抑制亞型,、淋巴細(xì)胞和抗炎巨噬細(xì)胞可能參與其中,。基礎(chǔ)研究表明巨噬細(xì)胞可以從早期促炎MI細(xì)胞轉(zhuǎn)化為晚期修復(fù)M2細(xì)胞,，但具體機(jī)制不明確,。
研究表明巨噬細(xì)胞的吞噬能力在調(diào)節(jié)表型和抑制炎癥反應(yīng)中起著重要作用。吞噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞可能有助于從炎癥轉(zhuǎn)化為修復(fù),。另外,，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等抑制性淋巴細(xì)胞亞群可以抑制心梗后炎癥反應(yīng)，成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞也可能有一定修復(fù)作用,。
2. 分子抑制信號：
抑制促炎信號通路為維持組織穩(wěn)態(tài)和激活死細(xì)胞清除后修復(fù)反應(yīng)所必需,。細(xì)胞內(nèi)分子和可溶性介質(zhì)都被用于心梗后炎癥反應(yīng)抑制研究中,。如白介素1受體相關(guān)激酶3 （IRAK-3）不激活炎癥，但抑制固有免疫信號,，并且抑制巨噬細(xì)胞源性炎癥和成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)降解,。
另外，TGF-β家族,、IL-10和促炎可溶性脂質(zhì)介質(zhì)作為分泌介質(zhì)可能也可以抑制心梗后炎癥反應(yīng),。
3. 從炎癥到纖維化：
抑制梗死心臟炎癥伴隨著間葉細(xì)胞的激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積,，進(jìn)而保留梗死心臟的結(jié)構(gòu)完整性,。成年心臟含有大量成纖維細(xì)胞，并且可以轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞分泌基質(zhì)蛋白,，是心臟修復(fù)的關(guān)鍵,。除了心臟固有成纖維細(xì)胞、骨髓來源成纖維細(xì)胞組細(xì)胞,、平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞或許也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞,。
此種轉(zhuǎn)化需要幾種微環(huán)境因素的共同作用：TGF-β活化、特定基質(zhì)蛋白表達(dá)和沉積,、機(jī)械應(yīng)力增加以及促炎介質(zhì)的移除,。
三、如何實現(xiàn)抗炎治療從基礎(chǔ)研究向臨床治療的有效轉(zhuǎn)化：
1. 前車之鑒：為什么在基礎(chǔ)實驗證據(jù)如此充分的情況下,，研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床如此困難,？
運(yùn)用抗炎治療減少心梗面積的臨床治療效果令人失望。盡管基礎(chǔ)研究表明抗CD11/CD18整合素有效減少心梗面積,，但針對β2?整合素的小型臨床試驗并未獲益,。另一項大型臨床研究表明，對于行PCI的急性MI患者,，針對補(bǔ)體系統(tǒng)的臨床治療也未能獲益,。這些失敗讓人質(zhì)疑抗炎治療的意義。為什么在基礎(chǔ)實驗證據(jù)如此充分的情況下,，研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床如此困難,？
- 學(xué)術(shù)界和大眾往往對新的有前景的治療策略過度樂觀
事實上，實驗室發(fā)表一些結(jié)果很有可能是為了獲得更多的基金和更好的完成實驗,。在引入一個新概念的早期,，呈現(xiàn)出來的往往是陽性結(jié)果，在心臟損傷和修復(fù)領(lǐng)域,，早期大量數(shù)據(jù)表明抗炎治療可以減少梗死面積,，但隨后基因小鼠實驗表明心梗后炎癥不擴(kuò)大缺血心肌損害。
- 動物模型結(jié)果不能直接預(yù)測臨床療效
動物模型是解析病生概念的良好工具,，但是動物模型結(jié)果不能直接預(yù)測臨床療效,，這是因為動物模型本身的局限性以及患者疾病病理生理的復(fù)雜性,。臨床研究中死亡是最重要的研究終點，但動物實驗死亡數(shù)據(jù)往往難以詮釋,。
- 動物模型與人體存在差異
心臟破裂是動物心梗死亡最常見原因,，而隨著醫(yī)療發(fā)展，人類心梗后心臟破裂發(fā)生并不常見,，心室心律失常反而是人類常見死因,，而小鼠心梗模型致死性心律失常不常見。另外,，動物模型不能提供再發(fā)心梗信息以及心梗后心衰嚴(yán)重程度,。動物心梗模型結(jié)論往往基于反映特定功能終點的數(shù)據(jù)的外推，但與臨床結(jié)局的關(guān)系存在限制,。
- 人類心梗病理生理過程存在復(fù)雜性和異質(zhì)性
基礎(chǔ)研究未能有效轉(zhuǎn)化到臨床實踐的最重要原因可能是人類心梗病理生理過程的復(fù)雜性和異質(zhì)性,。基礎(chǔ)研究設(shè)計消除變異性,，驗證一個假設(shè)并且研究分子通路,。這對理解疾病病理生理機(jī)制是不錯的選擇，但使轉(zhuǎn)化預(yù)測受到限制,。
心?；颊哌z傳背景、性別,、年齡 合并癥,、治療藥物、疾病模式以及一些變量均可以對心梗反應(yīng)產(chǎn)生重大影響,?？紤]到復(fù)雜的病理生理機(jī)制，嘗試在動物模型中融入這些變量以達(dá)高預(yù)測價值是不現(xiàn)實的,。
研究表明,，年老抑制心梗再灌注驗證反應(yīng)?；诖搜芯拷Y(jié)果,，臨床中抗炎治療療效不佳的其中一個原因可能是心梗患者年老所致,。年老相關(guān)免疫反應(yīng)失調(diào)使得心梗后抗炎治療策略設(shè)計復(fù)雜化,。
2. 后事之師：開發(fā)個體化,、基于生物標(biāo)記物的治療方法有效抗炎
臨床轉(zhuǎn)化的成功實現(xiàn)需要研究疾病病生過程和理解臨床背景,，實行這一簡單的概念在心梗治療中的是至高無上的。
過去30年基礎(chǔ)研究已經(jīng)表明心梗后修復(fù)和重塑的重要機(jī)制,。動物模型充分顯示了心梗后炎癥通路的復(fù)雜程度,。理解炎癥信號時間和空間調(diào)節(jié)對研究有效治療方案至關(guān)重要,。
- 控制炎癥級聯(lián)反應(yīng)
例如，早期細(xì)胞因子和趨化因子通路活化可能在清除死細(xì)胞和碎片,，以及刺激下游修復(fù)通路中起著重要作用,。但是長期或過度炎癥加重?fù)p傷和不良重塑?？臻g上抑制炎癥級聯(lián)同樣重要,，有效修復(fù)有賴于一直炎癥擴(kuò)展至有活性的心肌細(xì)胞。
- 分析不同信號通路或可發(fā)現(xiàn)特異有效的治療策略
TNF等促炎因子往往同時具備損害和保護(hù)作用,，因此分析不同信號通路可能可以發(fā)現(xiàn)更特異有效的治療策略,。另外，細(xì)胞治療或許可以進(jìn)一步體現(xiàn)炎癥信號在心臟修復(fù)中的作用,。例如基質(zhì)細(xì)胞源性因子1（CXC12）和生長因子可以調(diào)節(jié)組細(xì)胞活化,、分化和生存。
炎癥擴(kuò)大缺血心肌損傷尚存在爭議,，但炎癥和纖維化在心臟重塑和心梗后心衰發(fā)展中的作用無可厚非,。心梗后，左室形態(tài)和功能取決于基質(zhì)降解和基質(zhì)保留信號之間的平衡,。
IL-1β和 MCP-1等促炎介質(zhì)激活基質(zhì)金屬蛋白酶過度降解基質(zhì)可以減少心肌張力,，導(dǎo)致左室擴(kuò)張和收縮功能不全。相反,，基質(zhì)保留反應(yīng)過度激活,，可能與TGF-β信號通路增強(qiáng)相關(guān)，將促進(jìn)纖維化,，可能導(dǎo)致舒張功能不全,。
- 針對不同患者亞群制定不同治療策略
心梗患者心臟重塑過程相去甚遠(yuǎn),，至少有一部分取決于梗死面積,。心梗幾何重塑分子機(jī)制尚不明確，但是左室過度擴(kuò)張可能反映促炎信號過度激活,。ACS患者血清炎癥因子持續(xù)升高增加死亡率可能反映了長期炎癥的不良結(jié)局,。
糖尿病性患者心梗后心衰往往呈現(xiàn)為舒張功能不全，可能反映TGF-β/Smad促纖維化通路過度激活,，因此,，針對不同患者亞群應(yīng)制定不同治療策略。
- 生物標(biāo)記物與分子成像技術(shù)輔助抗炎治療
識別不同病生基礎(chǔ)患者亞群的策略代表需要針對心梗后炎癥和纖維化的有效治療,。生物標(biāo)記物有助于識別炎癥過度激活和纖維化過度患者,。血清炎癥細(xì)胞因子和趨化因子水平可能為潛在病生過程提供有用信息，但是受到一系列臨床和病理情況的影響,。
分子成像技術(shù)可以顯示梗死心臟結(jié)構(gòu),、細(xì)胞和分子轉(zhuǎn)變,，或許在識別炎癥過度激活患者方面有很大的潛在價值。此類患者或許可以受益于抑制MCP-1 或IL-1等抗炎治療,。研究表明IL-1抑制劑和中和抗體及IL-1拮抗劑安全可行,，IL-1受體拮抗劑治療STEMI前景樂觀。
相反,，反映細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成過度的生物標(biāo)志物或TGF-β過度激活可能有助于識別纖維化重塑患者,。這些患者可能獲益于抑制Smad3。
因此,，需要開發(fā)個體化,、基于生物標(biāo)記物的治療方法來有效針對心梗患者炎癥反應(yīng),。
結(jié)語：
炎癥通路在梗死心臟修復(fù)和不良重塑中起著重要作用,，針對炎癥反應(yīng)特異性成分的治療方案對心梗患者意義重大,。但是,，人類心梗病理生理過程的復(fù)雜性是基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化到臨床研究的主要挑戰(zhàn)。識別促炎反應(yīng)或纖維通路過度激活的生物標(biāo)記物或影像學(xué)策略或許有助于預(yù)防心梗后心衰治療合理施行,。
