糖尿病是21世紀(jì)威脅人類健康的最具挑戰(zhàn)性疾病之一,，全球約有4億2型糖尿病患者,。心血管疾病是糖尿病患者的最主要死因，校正心血管風(fēng)險因素后,，糖尿病患者心血管風(fēng)險約為非糖尿病患者的2倍,，40歲時診斷2型糖尿病患者生存期較非糖尿病患者減少6-7年。
因此,，我們需要循證的延緩疾病進展,、改善生活質(zhì)量、延長生存期而不引起有害副作用的治療策略來更好的管理糖尿病,。但是,，降糖本身所帶來的心血管風(fēng)險減少獲益尚未闡明，這一點至關(guān)重要,。
盡管英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明增強血糖控制和血壓控制減少2型糖尿病患者糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險,，但大多數(shù)藥物試驗納入人群缺乏普遍性，研究終點主要集中于生物指標(biāo)而非臨床終點,，而且持續(xù)時間短,。這一狀況在美國FDA和歐洲藥品管理機構(gòu)要求藥物研究呈現(xiàn)心血管結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)后得以改善。
自上述要求呈現(xiàn)糖尿病藥物心血管安全性數(shù)據(jù)條例出臺后,，針對2型糖尿病心血管結(jié)局研究的數(shù)目有了大幅增長,。但是，大部分研究設(shè)計簡單,，為安慰劑對照非劣性研究,，旨在呈現(xiàn)藥物短期無心臟毒性作用。這就意味著相對有效性,、利弊隨時間延長的平衡性,、療效的異質(zhì)性以及藥物長期副作用等基本問題不能得到解決。
本文主要回顧已發(fā)表的研究2型糖尿病降糖藥物或策略心血管結(jié)局的試驗,，概述正在進行的研究及其局限性,，并猜想未來可能更為有效的研究方向。
已發(fā)表的2型糖尿病心血管結(jié)局研究
1 .University Group Diabetes Programme研究
University Group Diabetes Programme研究發(fā)表于1970年,，是首項2型糖尿病降糖治療評估心血管結(jié)局的隨機,、多中心有效性研究。研究隨機將200名患者分為可變劑量胰島素組,、標(biāo)準(zhǔn)劑量胰島素組,、甲苯磺丁脲組、苯乙雙胍組和安慰劑組,，但因四種干預(yù)組均增加心血管風(fēng)險而終止,，但該研究效能不足，研究結(jié)果一直存在爭議,。
2. UKPDS研究
UKPDS研究10年（中位隨訪時間）隨訪結(jié)果表明胰島素或磺酰脲類降糖藥強化治療使糖尿病微血管病變（視網(wǎng)膜病變,、玻璃體出血、致命或非致命腎衰竭等）相對風(fēng)險減少25%,，心梗相對風(fēng)險減少16% （p=0.052,，接近有統(tǒng)計學(xué)意義）。10年后觀察分析顯示心梗相對風(fēng)險減少15%（p=0.01,，有統(tǒng)計學(xué)意義）,，另外，全因死亡相對風(fēng)險減少13%,。
對于超過理想體重20%被納入二甲雙胍組的患者,，致命和非致命心梗相對風(fēng)險減少39%，全因死亡相對風(fēng)險減少36%,。這些意外而欣喜的研究發(fā)現(xiàn)奠定了二甲雙胍作為2型糖尿病基石治療的基礎(chǔ),。但遺憾的是，目前為止尚無進一步針對二甲雙胍心血管結(jié)局的研究,。
3.DIGAMI研究
1997年發(fā)表的DIGAMI（糖尿病合并急性心梗強化胰島素治療）研究表明強化胰島素治療使糖尿病合并急性心?；颊?年死亡率下降30%。DIGAMI-2研究納入患者與DIGAMI研究相似,，結(jié)果表明急性心梗后立即胰島素治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化長期治療與常規(guī)治療兩者間主要全因死亡終點無差異,。
4.ACCORD、ADVANCE 和VADT研究
2008年,、2009年發(fā)表的ACCORD,、ADVANCE 和VADT研究均表明強化治療與標(biāo)準(zhǔn)降糖治療相比，主要心血管復(fù)合終點事件發(fā)生率無顯著下降趨勢,。其中ACCORD研究表明強化治療使非致命心梗顯著減少,，但因增加心血管死亡風(fēng)險而終止。
5.HEART 2D和BARI 2D研究
比較基礎(chǔ)和預(yù)混胰島素治療的HEART 2D研究（高血糖及2型糖尿病患者發(fā)生急性心梗后高血糖對心血管結(jié)局影響）以及比較胰島素增敏劑和促胰島素分泌劑的BARI 2D研究均表明兩組間主要心血管復(fù)合終點無差異,。
6. PROactive研究
2005年發(fā)表的PROactive研究表明常規(guī)糖尿病治療基礎(chǔ)上加用吡格列酮使主要復(fù)合心血管終點（全因死亡,、非致命心梗、卒中,、急性冠脈綜合征,、冠脈或大腿動脈血管內(nèi)介入或外科干預(yù)和截肢）相對風(fēng)險減少10%（p=0.095，無統(tǒng)計學(xué)差異）,，但是增加心衰,、骨折以及膀胱癌風(fēng)險。
7.RECORD研究
RECORD研究是唯一一項研究2型糖尿病中羅格列酮對心血管結(jié)局影響的隨機對照研究,，研究表明羅格列酮不增加除心衰以外的心血管事件風(fēng)險,。但是RECORD研究設(shè)計為開放性，統(tǒng)計學(xué)效能低,，其心血管事件發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期,。
8.TIDE研究
TIDE研究為一項雙盲研究,，旨在比較糖尿病常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別加用羅格列酮、吡格列酮或安慰劑的療效,。由于噻唑烷二酮類降糖藥物的安全性爭議等使得該研究在獲得任何有意義的臨床結(jié)果之前便終止了,。
9.ORIGIN研究
ORIGIN研究將12537名合并額外心血管危險因素的2型糖尿病或空腹血糖受損或糖耐量受損患者隨機分為甘精胰島素治療組或標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組。結(jié)果表明兩組間主要心血管結(jié)局無差異,，另外甘精胰島素不增加癌癥發(fā)病及死亡風(fēng)險,。
10.EXAMINE和SAVOR-TIMI53研究
2013年發(fā)表的分別研究阿格列汀和沙格列汀（均為DPP-IV抑制劑）心血管結(jié)局的EXAMINE和SAVOR-TIMI53研究表明,，與安慰劑相比,，常規(guī)糖尿病治療聯(lián)合阿格列汀或沙格列汀不增加心血管保護作用。
11. ADDITION和LOOK-AHEAD研究
這兩項研究并非僅針對降糖藥物或策略,。ADDITION研究旨在研究多因素強化治療與常規(guī)治療,，研究表明多因素強化危險因素管理使復(fù)合心血管終點相對風(fēng)險減少17%（無統(tǒng)計學(xué)差異）。LOOK-AHEAD研究旨在比較強化生活方式干預(yù)與糖尿病支持和教育對2型糖尿病的作用,，中位隨訪9.6年結(jié)果表明兩組復(fù)合心血管主要終點無差異,，該研究也因此終止。
正在進行的2型糖尿病心血管結(jié)局研究
2008年美國FDA和歐洲藥品管理局發(fā)布新型降糖藥研究需要心血管結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)以及降低糖化血紅蛋白作為先決條件等條例改變了2型糖尿病的研究格局,。與最初藥物開發(fā)商可能因研究開銷而放棄新藥研究的設(shè)想截然不同的是,，目前至少有16項針對2型糖尿病藥物心血管結(jié)局的研究，見下表,。
研究 | 人數(shù) | 干預(yù)措施 | 納入人群 | 主要終點 |
TECOS | 14000 | 沙格列汀vs安慰劑 | T2DM,， HbA1c6.5-8.0%，≥50歲,，CVD病史 | 心血管死亡,、心梗（MI）、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）或卒中 |
TOSCA IT | 3371 | 吡格列酮vs磺酰脲類 | T2DM,，7.0%≤HbA1c≤9.0%,，二甲雙胍單一治療 | 死亡、MI,、卒中或冠脈血運重建 |
CANVAS | 4330 | canagli?ozin100mg vs 300mg vs 安慰劑 | T2DM,，HbA1c7.0-10.5% ，≥30歲,，CVD病史或高危 | 心血管死亡,、MI、UA或卒中 |
ELIXA | 6000 | 利西拉來 vs 安慰劑 | T2DM,，HbA1c5.5-11.0%,，ACS | 心血管死亡、MI,、UA或卒中 |
EXSCEL | 14000 | 艾塞那肽 1/周 vs安慰劑 | T2DM,，HbA1c6.5-10.0%,，60%CVD | 心血管死亡、MI或卒中 |
BI 10773 trial | 7000 | empagli?ozin10mg vs25mg vs 安慰劑 | T2DM,，≥18歲,，HbA1c 7.0-10.0%，CV高危 | 心血管死亡,、MI或卒中 |
LEADER | 9340 | 利拉魯肽vs安慰劑 | T2DM,，HbA1c ≥7.0%,， ≥50 歲+CVD,，≥60 歲+CV 危險因素 | 心血管死亡、MI,、卒中 |
CAROLINA | 6000 | 利格列汀 vs格列美脲 | T2DM,，HbA1c6.5–8.5%; 40–85歲，CVD/CV 危險因素/糖尿病終末器官損傷 | 心血管死亡,、MI,、UA或卒中 |
REWIND | 9622 | Dulaglutide vs 安慰劑 | T2DM，HbA1c ≤9.5%,，50 歲+CVD,，55 歲+亞臨床 CVD，≥60歲+CV 危險因素 | 心血管死亡,、MI,、卒中 |
MK-3102 trial | 4000 | MK-3102 vs 安慰劑 | T2DM，CVD 病史 | 心血管死亡,、MI,、UA或卒中 |
SUSTAIN6 | 3260 | Semaglutide0.5mg vs 1mg vs安慰劑 | T2DM，HbA1c ≥7.0%,，≥50 歲+CVD,，≥60歲+亞臨床 CVD | 心血管死亡、MI,、卒中 |
ITCA650 trial | 2000 | ITCA 650 vs安慰劑 | T2DM,， HbA1c >6.5%，CVD 病史 | 心血管死亡,、MI,、UA或卒中 |
DECLARE-TIMI 58 | 17150 | Dapagli?ozin10mg vs 安慰劑 | T2DM，≥40 歲,， CV高危 | 心血管死亡,、MI、卒中 |
CARMELINA | 8300 | 利格列汀 vs 安慰劑 | T2DM,， HbA1c6.5-10%,，18年,， 微量蛋白尿或大量蛋白尿，既往大血管病變,，腎功能受損 | 心血管死亡,、MI、UA或卒中 |
DEVOTE | 7500 | 超長效胰島素vs甘精胰島素 | T2DM,，HbA1c ≥7.0%或HbA1c ≤7.0%+胰島素治療,，≥50 歲+心血管疾病或腎臟疾病或≥60歲+CV 危險因素 | 心血管死亡、MI,、卒中 |
Ertugli?ozin trial | 3900 | Ertugli?ozin5mg vs15mgvs安慰劑 | T2DM,， HbA1c7.0-10.5%，CVD 病史 | 心血管死亡,、MI,、卒中 |
?
未來2型糖尿病心血管結(jié)局研究的理念
盡管有16項正在進行的降糖藥物心血管結(jié)局研究，但仍然存在隨訪時間不夠長,、缺乏降糖藥物頭對頭比較研究,，以及患者依從性不足等問題。因此,，未來降糖藥物心血管結(jié)局研究可能應(yīng)該進一步延長隨訪時間,，開展頭對頭比較研究等。
電子病例記錄系統(tǒng)運用越來越廣泛,，也越來越受到重視,，通過電子記錄系統(tǒng)或許可以多方位收集不同結(jié)局，包括癌癥,、骨折,、精神和神經(jīng)預(yù)后等，樣本量也可以進一步得到擴大,，從而有效評估治療異質(zhì)性,，實現(xiàn)個體化醫(yī)療。
未來研究的另外一個重要方向是直接納入患者及患者對于研究優(yōu)先權(quán),、設(shè)計,、開展、分析以及傳播等方面的倡議,，再結(jié)合大范圍個人監(jiān)測設(shè)備,，可以觀測一系列微血管結(jié)局、癥狀以及生活質(zhì)量因素,，從而制定最佳治療方案,。
大型、長期臨床試驗需要評估不同比較、恰當(dāng)處理缺失數(shù)據(jù)和研究獲益風(fēng)險平衡事件依賴變化的方法,。不同國家,、不同文化人群患2型糖尿病數(shù)目的增加使得治療異質(zhì)性成為一個多維的概念。在發(fā)展至未來研究的過渡期間,，采用電子健康記錄系統(tǒng)明確隊列和研究某些結(jié)局的混合性研究可能更為常見,。
結(jié)語
過去40年里，大型降糖藥物心血管結(jié)局研究基本未能提供合適的統(tǒng)計學(xué)效能,，正式指導(dǎo)臨床實踐,。我們需要隨訪時間足夠長且設(shè)計更佳的臨床試驗來更有效地解決長期隨訪期間獲益風(fēng)險平衡這一至關(guān)重要的問題。另外我們需要析因設(shè)計和基于電子健康記錄系統(tǒng)等研究設(shè)計來更恰當(dāng)有效地比較新型治療與已有治療,，并且從更廣的角度回答臨床相關(guān)問題,。
