糖尿病是21世紀(jì)威脅人類健康的最具挑戰(zhàn)性疾病之一，全球約有4億2型糖尿病患者,。心血管疾病是糖尿病患者的最主要死因,，校正心血管風(fēng)險(xiǎn)因素后，糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)約為非糖尿病患者的2倍,，40歲時(shí)診斷2型糖尿病患者生存期較非糖尿病患者減少6-7年,。
因此，我們需要循證的延緩疾病進(jìn)展,、改善生活質(zhì)量,、延長(zhǎng)生存期而不引起有害副作用的治療策略來(lái)更好的管理糖尿病。但是,，降糖本身所帶來(lái)的心血管風(fēng)險(xiǎn)減少獲益尚未闡明,，這一點(diǎn)至關(guān)重要。
盡管英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明增強(qiáng)血糖控制和血壓控制減少2型糖尿病患者糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),，但大多數(shù)藥物試驗(yàn)納入人群缺乏普遍性,，研究終點(diǎn)主要集中于生物指標(biāo)而非臨床終點(diǎn)，而且持續(xù)時(shí)間短,。這一狀況在美國(guó)FDA和歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)要求藥物研究呈現(xiàn)心血管結(jié)局數(shù)據(jù)后得以改善,。
自上述要求呈現(xiàn)糖尿病藥物心血管安全性數(shù)據(jù)條例出臺(tái)后,，針對(duì)2型糖尿病心血管結(jié)局研究的數(shù)目有了大幅增長(zhǎng)。但是,，大部分研究設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單,，為安慰劑對(duì)照非劣性研究，旨在呈現(xiàn)藥物短期無(wú)心臟毒性作用,。這就意味著相對(duì)有效性,、利弊隨時(shí)間延長(zhǎng)的平衡性、療效的異質(zhì)性以及藥物長(zhǎng)期副作用等基本問題不能得到解決,。
本文主要回顧已發(fā)表的研究2型糖尿病降糖藥物或策略心血管結(jié)局的試驗(yàn),，概述正在進(jìn)行的研究及其局限性，并猜想未來(lái)可能更為有效的研究方向,。
已發(fā)表的2型糖尿病心血管結(jié)局研究
1 .University Group Diabetes Programme研究
University Group Diabetes Programme研究發(fā)表于1970年,，是首項(xiàng)2型糖尿病降糖治療評(píng)估心血管結(jié)局的隨機(jī)、多中心有效性研究,。研究隨機(jī)將200名患者分為可變劑量胰島素組,、標(biāo)準(zhǔn)劑量胰島素組、甲苯磺丁脲組,、苯乙雙胍組和安慰劑組,，但因四種干預(yù)組均增加心血管風(fēng)險(xiǎn)而終止，但該研究效能不足,，研究結(jié)果一直存在爭(zhēng)議,。
2. UKPDS研究
UKPDS研究10年（中位隨訪時(shí)間）隨訪結(jié)果表明胰島素或磺酰脲類降糖藥強(qiáng)化治療使糖尿病微血管病變（視網(wǎng)膜病變、玻璃體出血,、致命或非致命腎衰竭等）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少25%,，心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少16% （p=0.052，接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）,。10年后觀察分析顯示心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少15%（p=0.01,，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），另外,，全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少13%,。
對(duì)于超過理想體重20%被納入二甲雙胍組的患者，致命和非致命心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少39%,，全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少36%,。這些意外而欣喜的研究發(fā)現(xiàn)奠定了二甲雙胍作為2型糖尿病基石治療的基礎(chǔ)。但遺憾的是,，目前為止尚無(wú)進(jìn)一步針對(duì)二甲雙胍心血管結(jié)局的研究,。
3.DIGAMI研究
1997年發(fā)表的DIGAMI（糖尿病合并急性心梗強(qiáng)化胰島素治療）研究表明強(qiáng)化胰島素治療使糖尿病合并急性心梗患者1年死亡率下降30%。DIGAMI-2研究納入患者與DIGAMI研究相似,，結(jié)果表明急性心梗后立即胰島素治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化長(zhǎng)期治療與常規(guī)治療兩者間主要全因死亡終點(diǎn)無(wú)差異,。
4.ACCORD、ADVANCE 和VADT研究
2008年,、2009年發(fā)表的ACCORD,、ADVANCE 和VADT研究均表明強(qiáng)化治療與標(biāo)準(zhǔn)降糖治療相比，主要心血管復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)顯著下降趨勢(shì),。其中ACCORD研究表明強(qiáng)化治療使非致命心梗顯著減少,，但因增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)而終止。
5.HEART 2D和BARI 2D研究
比較基礎(chǔ)和預(yù)混胰島素治療的HEART 2D研究（高血糖及2型糖尿病患者發(fā)生急性心梗后高血糖對(duì)心血管結(jié)局影響）以及比較胰島素增敏劑和促胰島素分泌劑的BARI 2D研究均表明兩組間主要心血管復(fù)合終點(diǎn)無(wú)差異,。
6. PROactive研究
2005年發(fā)表的PROactive研究表明常規(guī)糖尿病治療基礎(chǔ)上加用吡格列酮使主要復(fù)合心血管終點(diǎn)（全因死亡,、非致命心梗,、卒中,、急性冠脈綜合征、冠脈或大腿動(dòng)脈血管內(nèi)介入或外科干預(yù)和截肢）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少10%（p=0.095,，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）,，但是增加心衰、骨折以及膀胱癌風(fēng)險(xiǎn),。
7.RECORD研究
RECORD研究是唯一一項(xiàng)研究2型糖尿病中羅格列酮對(duì)心血管結(jié)局影響的隨機(jī)對(duì)照研究,，研究表明羅格列酮不增加除心衰以外的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。但是RECORD研究設(shè)計(jì)為開放性,，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能低,，其心血管事件發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期。
8.TIDE研究
TIDE研究為一項(xiàng)雙盲研究,，旨在比較糖尿病常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別加用羅格列酮,、吡格列酮或安慰劑的療效。由于噻唑烷二酮類降糖藥物的安全性爭(zhēng)議等使得該研究在獲得任何有意義的臨床結(jié)果之前便終止了,。
9.ORIGIN研究
ORIGIN研究將12537名合并額外心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病或空腹血糖受損或糖耐量受損患者隨機(jī)分為甘精胰島素治療組或標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組,。結(jié)果表明兩組間主要心血管結(jié)局無(wú)差異，另外甘精胰島素不增加癌癥發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn),。
10.EXAMINE和SAVOR-TIMI53研究
2013年發(fā)表的分別研究阿格列汀和沙格列?。ň鶠镈PP-IV抑制劑）心血管結(jié)局的EXAMINE和SAVOR-TIMI53研究表明，與安慰劑相比,，常規(guī)糖尿病治療聯(lián)合阿格列汀或沙格列汀不增加心血管保護(hù)作用,。
11. ADDITION和LOOK-AHEAD研究
這兩項(xiàng)研究并非僅針對(duì)降糖藥物或策略。ADDITION研究旨在研究多因素強(qiáng)化治療與常規(guī)治療,，研究表明多因素強(qiáng)化危險(xiǎn)因素管理使復(fù)合心血管終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少17%（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）,。LOOK-AHEAD研究旨在比較強(qiáng)化生活方式干預(yù)與糖尿病支持和教育對(duì)2型糖尿病的作用，中位隨訪9.6年結(jié)果表明兩組復(fù)合心血管主要終點(diǎn)無(wú)差異，該研究也因此終止,。
正在進(jìn)行的2型糖尿病心血管結(jié)局研究
2008年美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局發(fā)布新型降糖藥研究需要心血管結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)以及降低糖化血紅蛋白作為先決條件等條例改變了2型糖尿病的研究格局,。與最初藥物開發(fā)商可能因研究開銷而放棄新藥研究的設(shè)想截然不同的是，目前至少有16項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病藥物心血管結(jié)局的研究,，見下表,。
研究 | 人數(shù) | 干預(yù)措施 | 納入人群 | 主要終點(diǎn) |
TECOS | 14000 | 沙格列汀vs安慰劑 | T2DM， HbA1c6.5-8.0%,，≥50歲,，CVD病史 | 心血管死亡、心梗（MI）,、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）或卒中 |
TOSCA IT | 3371 | 吡格列酮vs磺酰脲類 | T2DM,，7.0%≤HbA1c≤9.0%，二甲雙胍單一治療 | 死亡,、MI,、卒中或冠脈血運(yùn)重建 |
CANVAS | 4330 | canagli?ozin100mg vs 300mg vs 安慰劑 | T2DM，HbA1c7.0-10.5% ,，≥30歲,，CVD病史或高危 | 心血管死亡、MI,、UA或卒中 |
ELIXA | 6000 | 利西拉來(lái) vs 安慰劑 | T2DM,，HbA1c5.5-11.0%，ACS | 心血管死亡,、MI,、UA或卒中 |
EXSCEL | 14000 | 艾塞那肽 1/周 vs安慰劑 | T2DM，HbA1c6.5-10.0%,，60%CVD | 心血管死亡,、MI或卒中 |
BI 10773 trial | 7000 | empagli?ozin10mg vs25mg vs 安慰劑 | T2DM，≥18歲,，HbA1c 7.0-10.0%,，CV高危 | 心血管死亡、MI或卒中 |
LEADER | 9340 | 利拉魯肽vs安慰劑 | T2DM,，HbA1c ≥7.0%,， ≥50 歲+CVD，≥60 歲+CV 危險(xiǎn)因素 | 心血管死亡,、MI,、卒中 |
CAROLINA | 6000 | 利格列汀 vs格列美脲 | T2DM，HbA1c6.5–8.5%; 40–85歲,，CVD/CV 危險(xiǎn)因素/糖尿病終末器官損傷 | 心血管死亡,、MI,、UA或卒中 |
REWIND | 9622 | Dulaglutide vs 安慰劑 | T2DM，HbA1c ≤9.5%,，50 歲+CVD,，55 歲+亞臨床 CVD，≥60歲+CV 危險(xiǎn)因素 | 心血管死亡,、MI,、卒中 |
MK-3102 trial | 4000 | MK-3102 vs 安慰劑 | T2DM，CVD 病史 | 心血管死亡,、MI,、UA或卒中 |
SUSTAIN6 | 3260 | Semaglutide0.5mg vs 1mg vs安慰劑 | T2DM，HbA1c ≥7.0%,，≥50 歲+CVD,，≥60歲+亞臨床 CVD | 心血管死亡、MI,、卒中 |
ITCA650 trial | 2000 | ITCA 650 vs安慰劑 | T2DM,， HbA1c >6.5%，CVD 病史 | 心血管死亡,、MI,、UA或卒中 |
DECLARE-TIMI 58 | 17150 | Dapagli?ozin10mg vs 安慰劑 | T2DM,，≥40 歲,， CV高危 | 心血管死亡、MI,、卒中 |
CARMELINA | 8300 | 利格列汀 vs 安慰劑 | T2DM,， HbA1c6.5-10%，18年,， 微量蛋白尿或大量蛋白尿,，既往大血管病變，腎功能受損 | 心血管死亡,、MI,、UA或卒中 |
DEVOTE | 7500 | 超長(zhǎng)效胰島素vs甘精胰島素 | T2DM，HbA1c ≥7.0%或HbA1c ≤7.0%+胰島素治療,，≥50 歲+心血管疾病或腎臟疾病或≥60歲+CV 危險(xiǎn)因素 | 心血管死亡,、MI、卒中 |
Ertugli?ozin trial | 3900 | Ertugli?ozin5mg vs15mgvs安慰劑 | T2DM,， HbA1c7.0-10.5%,，CVD 病史 | 心血管死亡、MI,、卒中 |
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未來(lái)2型糖尿病心血管結(jié)局研究的理念
盡管有16項(xiàng)正在進(jìn)行的降糖藥物心血管結(jié)局研究,，但仍然存在隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng),、缺乏降糖藥物頭對(duì)頭比較研究，以及患者依從性不足等問題,。因此,，未來(lái)降糖藥物心血管結(jié)局研究可能應(yīng)該進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，開展頭對(duì)頭比較研究等,。
電子病例記錄系統(tǒng)運(yùn)用越來(lái)越廣泛,，也越來(lái)越受到重視，通過電子記錄系統(tǒng)或許可以多方位收集不同結(jié)局,，包括癌癥,、骨折、精神和神經(jīng)預(yù)后等,，樣本量也可以進(jìn)一步得到擴(kuò)大,，從而有效評(píng)估治療異質(zhì)性，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療,。
未來(lái)研究的另外一個(gè)重要方向是直接納入患者及患者對(duì)于研究?jī)?yōu)先權(quán),、設(shè)計(jì)、開展,、分析以及傳播等方面的倡議,，再結(jié)合大范圍個(gè)人監(jiān)測(cè)設(shè)備，可以觀測(cè)一系列微血管結(jié)局,、癥狀以及生活質(zhì)量因素,，從而制定最佳治療方案。
大型,、長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)需要評(píng)估不同比較,、恰當(dāng)處理缺失數(shù)據(jù)和研究獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡事件依賴變化的方法。不同國(guó)家,、不同文化人群患2型糖尿病數(shù)目的增加使得治療異質(zhì)性成為一個(gè)多維的概念,。在發(fā)展至未來(lái)研究的過渡期間，采用電子健康記錄系統(tǒng)明確隊(duì)列和研究某些結(jié)局的混合性研究可能更為常見,。
結(jié)語(yǔ)
過去40年里,，大型降糖藥物心血管結(jié)局研究基本未能提供合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，正式指導(dǎo)臨床實(shí)踐,。我們需要隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)且設(shè)計(jì)更佳的臨床試驗(yàn)來(lái)更有效地解決長(zhǎng)期隨訪期間獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡這一至關(guān)重要的問題,。另外我們需要析因設(shè)計(jì)和基于電子健康記錄系統(tǒng)等研究設(shè)計(jì)來(lái)更恰當(dāng)有效地比較新型治療與已有治療，并且從更廣的角度回答臨床相關(guān)問題,。
