2014年9月2日,,Nat Rev Cardiol雜志發(fā)表了一篇題為“10?Years of progress in HF research—what have we learned?”的綜述,。該綜述概述了過去10年心衰治療的進(jìn)展,,包括藥物治療和器械治療,強(qiáng)調(diào)了急性心衰和射血分?jǐn)?shù)保留心衰治療遇到的困境,,并對未來心衰治療進(jìn)行展望,。全文編譯如下,。
一、CRT治療顯著改善射血分?jǐn)?shù)減少心衰患者預(yù)后
過去20年里,,心血管治療領(lǐng)域最為巨大的進(jìn)展之一心臟再同步化治療(CRT)應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)減少心力衰竭(HFrEF)患者的治療,。一系列研究表明CRT明顯改善紐約心功能分級III-IV級HFrEF患者預(yù)后。
MADIT-CRT研究驗(yàn)證了癥狀輕微的HFrEF患者是否同樣獲益于CRT治療,。在一項(xiàng)納入>1000名患者的研究中,,CRT治療組和對照組主要終點(diǎn)(心衰事件或死亡)發(fā)生率分別為17.2%和25.3%。隨后另外一項(xiàng)研究也支持這一結(jié)論,,在該研究中CRT減少心衰事件和死亡率?,F(xiàn)行指南推薦所有QRS延長(>150ms)的HFrEF患者行CRT治療。
二,、ARB-腦啡鈉肽抑制劑LCZ696有望替代ACEI成為心衰標(biāo)準(zhǔn)治療
藥物治療方面,,腦啡鈉肽抑制劑通過放大內(nèi)源性腦鈉肽的生理作用,發(fā)揮舒張血管,、抗纖維化和尿鈉排泄作用,。由于研究設(shè)計(jì)存在瑕疵及偏離預(yù)定目標(biāo)效應(yīng)等原因,腦啡鈉肽抑制劑未能成功與ACEI聯(lián)用,,但是與ARB聯(lián)用似乎克服了上述風(fēng)險(xiǎn)并且獲得ARB單一治療效果,。
PARADIGM-HF研究旨在研究ARB-腦啡鈉肽抑制劑LCZ696在治療HFrEF患者時(shí)是否優(yōu)于依那普利標(biāo)準(zhǔn)治療?;颊唠S機(jī)接受LCZ696(200mg,,2/日)和依那普利(10mg,2/日),,研究終點(diǎn)為心血管死亡或心衰入院,。研究表明LCZ696降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率,LCZ696有望替代ACEI成為HFrEF患者的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥,。
三,、伊伐布雷定未能進(jìn)一步減少心血管事件
β阻滯劑治療心衰的臨床獲益或許部分由于其降低心率的作用。SHIfT研究進(jìn)一步研究了“心率減慢”假設(shè),,該研究針對的是If通道阻斷劑(可直接抑制竇房結(jié),,從而減慢心率)。SHIfT研究旨在比較在β阻滯劑基礎(chǔ)上增加伊伐布雷定(If通道阻斷劑)是否減少心血管死亡或心衰住院等主要終點(diǎn),。研究結(jié)果表明伊伐布雷定組和安慰劑組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為24%和29%,。
此種獲益在增加β阻滯劑的劑量后被消除,可能是由于全量β阻滯劑治療抵消了增加伊伐布雷定降低心率的效應(yīng)?,F(xiàn)在,,伊伐布雷定獲批準(zhǔn)用于有癥狀HFrEF且竇性心律大于70次/分患者,作為ACEI,、β阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的輔助治療,。
四,、醛固酮受體拮抗劑改善癥狀輕微HFrEF患者預(yù)后
醛固酮受體拮抗劑改善晚期HFrEF患者及心梗后心衰患者生存,但對于癥狀輕微的HFrEF患者,,其作用尚不清楚,,而EMPHASIS-HF正是針對癥狀輕微的HFrEF患者。EMPHASIS-HF研究納入2737名紐約心功能分級II級患者,,比較依普利酮和安慰劑的療效,。
平均隨訪21個(gè)月后依普利酮組僅有18.3%患者達(dá)到主要終點(diǎn)(心血管死亡或心衰入院),而安慰劑組為25.9%,,因此,,該試驗(yàn)提前終止。重要的是,,此種獲益是ACEI和β阻滯劑治療下的額外獲益,,因此,醛固酮受體拮抗劑已成為輕微HFrEF患者的授權(quán)治療藥物,。
五,、射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭治療尚無進(jìn)展
與HFrEF研究領(lǐng)域相反,射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)的藥物治療目前為止仍未有效減少主要不良事件,。鑒于醛固酮受體拮抗劑對于HFrEF患者的益處,,研究人員開展了TOPCAT研究,旨在評估安體舒通對于射血分?jǐn)?shù)大于45%的心衰患者的療效,。
研究結(jié)果表明安體舒通組與安慰劑組主要終點(diǎn)(心血管死亡,、心跳驟停或心衰住院)無顯著性差異,,除了因B型腦鈉肽升高而被納入研究的患者,。這一結(jié)果意味著滿足“心衰入院”所有標(biāo)準(zhǔn)而非BNP升高的患者或許并非真正的HFpEF患者,因此不能獲益于醛固酮受體拮抗劑治療,。明確醛固酮受體拮抗劑在HFpEF患者中真正的作用需要招募更為同質(zhì)性的患者人群并確診真正意義上的HFpEF,。
六、改善缺鐵可使心衰患者獲益
通過治療心衰合并癥從而改善心衰預(yù)后的概念越來越受到人們的重視,,其中就包括糾正心衰相關(guān)貧血和鐵缺乏,。促紅細(xì)胞生成素刺激藥物通常用于治療貧血,但研究表明不減少心衰患者主要心血管事件,。
相反的,糾正鐵缺乏帶來了鼓舞人心的結(jié)果,。FAIR-HF研究納入459名合并鐵缺乏(基于血清鐵蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和程度)的HFrEF患者,,隨機(jī)分為靜脈用鐵劑和生理鹽水組。結(jié)果表明50%靜脈補(bǔ)鐵治療組獲得改善(根據(jù)患者整體評估),,而安慰劑組僅為28%,。但是尚無研究評估靜脈補(bǔ)鐵對于合并缺鐵的HFrEF患者的死亡率的影響,。
七、急性心衰治療希望仍在遠(yuǎn)方
急性心衰治療近40多年來可謂毫無改變,,大量被提議的藥物有利于尿鈉排泄,,但以損害腎功能為代價(jià),且對預(yù)后無明顯益處,。松弛素是一種內(nèi)源性肽,,具有利尿、排鈉,、擴(kuò)張血管和抗纖維化的作用,。
RELAX-AHF納入1061名患者,隨機(jī)分為serelaxin(重組松弛素)組和安慰劑組,。Serelaxin可改善呼吸困難但不影響患者60天再入院率/心血管病,、腎病死亡率,但研究發(fā)現(xiàn)serelaxin組180天死亡數(shù)較少,,院內(nèi)心衰惡化也減少,。基于上述結(jié)果,,管理部門不批準(zhǔn)該藥物,,但是該研究的研究結(jié)果足以驅(qū)使開展一項(xiàng)針對最終死亡率的試驗(yàn),RELAX-II研究正是如此,,目前正在進(jìn)行中,。
八、基因治療開始嶄露頭角
心衰基因治療逐漸進(jìn)入人們的視野,,心衰心臟中插入SERCA2a基因或許可作為一種治療策略,,因?yàn)镾ERCA2a基因在心肌收縮中扮演著重要的角色。CUPID研究納入39名心衰患者,,接受冠脈內(nèi)注射SERCA2a1型腺相關(guān)病毒或安慰劑,。最初結(jié)果表明基因轉(zhuǎn)染或改善相關(guān)替代終點(diǎn)并減少心血管事件。納入更多患者的CUPID2研究目前正在進(jìn)行當(dāng)中,。
九,、生物標(biāo)志物或許更好指導(dǎo)心衰治療
生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)意味著左室功能不全危險(xiǎn)因素的轉(zhuǎn)變,可能改變未來心衰的診斷,。STOP-HF研究的研究人員開展了一項(xiàng)BNP篩查項(xiàng)目,,在該項(xiàng)目中,1374名高危無癥狀患者隨機(jī)分為基于血BNP水平的治療和常規(guī)治療,。研究結(jié)果顯示BNP組和常規(guī)治療組在4.2年后左室功能不全發(fā)生率分別為5.3%和8.7%,。其它生物標(biāo)志物,包括左室功能不全發(fā)展階段特異性標(biāo)志物(如ST2和galectin-3)也正在研究中,。
十,、追蹤患者病情實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)
過去的10年里,,追蹤患者病情獲得了巨大的技術(shù)進(jìn)展。在一項(xiàng)納入超過2000名HF跑EF和HFrEF患者的薈萃分析中,,BNP指導(dǎo)心衰治療顯著減少70歲以下患者全因死亡率和心衰入院率,。遠(yuǎn)程追蹤患者病情,例如采用CardioMEMS?心衰系統(tǒng)測量肺動(dòng)脈壓可以進(jìn)一步補(bǔ)充生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療,,保證早期干預(yù),。
十一、總結(jié)
在過去10年,,心衰治療取得了長足的進(jìn)步,,隨著新藥、新設(shè)備和干預(yù)措施以及正在發(fā)展的細(xì)胞和基因治療的出現(xiàn),,HFrEF患者的預(yù)后正在改善,。但是,急性心衰和HFpEF治療依舊未取得突破,。未來,,將神經(jīng)激素、蛋白質(zhì)組學(xué),、代謝物組學(xué)以及基因組信息等進(jìn)行綜合考慮制定治療方案的個(gè)體化醫(yī)療將成為研究的焦點(diǎn),。
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