隨著PARADIGM-HF試驗結(jié)果的發(fā)表,，射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭的治療已經(jīng)進(jìn)入了新紀(jì)元。近期,，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》以時間軸的形式歷史性地回顧了該雜志從1986至今在心衰治療領(lǐng)域發(fā)表的26項隨機(jī)對照研究,。
在這些試驗中，無論研究結(jié)果是成功的還是令人失望的,，它都代表著我們在降低射血分?jǐn)?shù)下降心衰的死亡率的路上邁出了重要一步,。心衰治療的歷史中同樣也包括具有里程碑意義的重要研究，一些研究甚至完全改變了心衰的治療,。
大量心衰研究的出現(xiàn)是國際努力合作的結(jié)果,，這種合作關(guān)系在PARADIGM-HF試驗中得到了延續(xù)，該試驗在47個國家共同進(jìn)行,。
血管擴(kuò)張劑
射血分?jǐn)?shù)下降心衰治療的現(xiàn)代歷史開始于引進(jìn)血管擴(kuò)張治療作為心衰治療的一部分,。V-HeFT I研究（1986年）顯示，與安慰劑或哌唑嗪相比,，肼苯噠嗪合用硝酸異山梨酯可降低心衰患者的死亡率,。不久后，CONSENSUS試驗（1987年）和SOLVD治療研究（1991年）證實,，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE）依那普利可以使總體死亡率降低16%-40%,。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑
在V-HeFT II研究（1991年）中，依那普利優(yōu)于肼苯噠嗪合用硝酸異山梨酯,。SOLVD預(yù)防試驗則顯示,，依那普利還可以降低無癥狀、射血分?jǐn)?shù)下降心衰患者的住院率,。上述具有里程碑意義的研究迎來了ACE抑制劑的時代—25年來來一直是心衰治療核心部分,。
血管緊張素受體阻滯劑
血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）可以干擾血管緊張素II1型受體使血管舒張。這類藥物通過不同于ACE抑制劑的機(jī)制作用于血管緊張素途徑,，即抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II,，同時也抑制激肽的降解。
2001年的Val-HeFT試驗介紹了ARB對心力衰竭的治療,，但由于ARBs的治療并不優(yōu)于ACE抑制劑,，ARBs通常僅用于由于咳嗽或水腫不能服用ACE抑制劑的患者。
β受體阻滯劑
β受體阻滯劑的曾經(jīng)一度被認(rèn)為對心衰治療無效,，當(dāng)時人們認(rèn)為阻滯β受體對射血分?jǐn)?shù)下降的心衰患者既無益處并且還有不可接受的副作用,，但現(xiàn)今它已經(jīng)是心衰治療的基石。證據(jù)顯示比索洛爾、卡維地洛和長效美托洛爾可降低死亡率,。
在這個時間軸中,，1996年和2001年分別有兩項（α和β受體阻滯劑）卡維地洛的研究，這兩項試驗均顯示卡維地洛可以大幅降低死亡率,，并為我們揭開了腎上腺素能激活在心衰病理生理中的作用機(jī)制,。這些研究凸顯了改革創(chuàng)新的治療方法。
鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑
心衰治療中另一個典范轉(zhuǎn)移則始于1999年螺內(nèi)酯（鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑[MRA]）的RALES試驗,，該試驗發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可使已經(jīng)接受ACE抑制劑和袢利尿劑的心衰患者的死亡率降低30%,；而2011年EMPHASIS-HF試驗在輕微癥狀,、舒張性心衰患者中對依普利酮的研究進(jìn)一步證實并擴(kuò)大了這一發(fā)現(xiàn),。
上述的試驗為心衰治療帶來了另一類重要的藥物，但并非所有時間軸上的研究均是成功的,，例如具有正性肌力作用的磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)就是一個典型的例子,。在1991年的大型臨床試驗中（PROMISE）發(fā)現(xiàn)，口服米力農(nóng)較安慰劑使心衰患者的死亡率增加了28%,，新型正性肌力藥物的結(jié)果令人失望,。
洋地黃類藥物
另一類古老的正性肌力藥物強心苷幾乎也是令人失望的。自從230年前威廉威瑟林（William Withering）通過他的經(jīng)典觀察,，在其大作《洋地黃及其部分醫(yī)療療作用：對水腫及其它疾病的實用評價》記錄以來,，洋地黃糖苷就成為心衰治療的中流砥柱。
然而1997年的DIG試驗明確顯示,，地高辛對心衰患者的死亡率沒有獲益,，但患者的住院率減少了28%。盡管該藥歷史悠久,，而且有用于改善心衰癥狀和預(yù)防住院,，但強心苷已不再作為一線治療。
奈西立肽
具有舒張血管作用的重組B型鈉尿肽—奈西立肽強化了循證實踐的根本重要性,，該藥于2001年批準(zhǔn)用于改善急性心衰的呼吸困難,，通過靜脈給藥，奈西立肽在許多門診中心用于此適應(yīng)癥,。
然而2011年的ASCEND-HF試驗發(fā)現(xiàn),，奈西立肽不改善死亡或住院率的復(fù)合終點，對呼吸困難也無明顯改善作用,。至此,，在一個嚴(yán)格的臨床試驗中，一個曾經(jīng)被廣泛使用的生物制劑被證明無效的,。
心臟輔助裝置
在時間軸上,，最根本的范例轉(zhuǎn)換莫過于心臟輔助裝置的介紹。2001年之前，心臟輔助裝置的研究少于任何一類藥物的研究,。該時間軸上包括3中心臟裝置：
1.左心室輔助裝置（LVAD）,，2001年，REMATCH研究
2.植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）,，2005年,，SCD-HeFT研究
3.心臟再同步化治療（雙室心臟起搏，CRT）,，COMPANION研究[2004],；CARE-HF研究[2005；]MADIT-CRT研究[2009],；RAFT研究[2010]
上述3種裝置均可以降低心衰的死亡率,，LVAD可用于心臟移植前或部分臨終治療的橋接；ICDs則可單獨使用或與CRT合用（CRT-D）,。近期MADIT-CRT試驗（2014）顯示,，與ICDs相比，CRT-D可降低輕度癥狀,、QRS大于130ms伴左束支傳導(dǎo)阻滯心衰患者的死亡率,。
PARADIGM-HF試驗
時間軸的末尾則是PARADIGM-HF試驗，該研究發(fā)現(xiàn),，與依那普利相比,，血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑LCZ696可使心血管死亡降低20%、總體死亡率降低16%,。腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶,，參與多種血管活性肽的代謝。該抑制劑可阻斷腦啡肽酶的活性,，從而增加尿鈉肽等肽類的水平,，發(fā)揮舒張血管、促鈉排泄甚至改變心臟重塑等作用,。
結(jié)語
過去28年來,，通過以上典型試驗，該時間軸顯示了心衰治療的穩(wěn)步前進(jìn),。時間軸初始,，兩個心衰一線治療藥物地高辛和利尿劑被證明對生存率無獲益，隨后,，強有力的證據(jù)表明ACE抑制劑,、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑,、心臟輔助裝置及血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑可降低死亡率,。
然而,，即使是在PARADIGM-HF試驗干預(yù)組的心衰患者中，2年死亡率仍然在20%左右,，這提醒我們,，心衰治療的故事還遠(yuǎn)未結(jié)束。
期望進(jìn)步能夠繼續(xù),，期望在30年后,，新的治療方法和新的范例能夠?qū)⑽覀儗π乃サ睦斫馓岣邿o法想象的高度。
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