隨著PARADIGM-HF試驗結果的發(fā)表,，射血分數(shù)下降的心力衰竭的治療已經進入了新紀元,。近期，《新英格蘭醫(yī)學雜志》以時間軸的形式歷史性地回顧了該雜志從1986至今在心衰治療領域發(fā)表的26項隨機對照研究,。
在這些試驗中,，無論研究結果是成功的還是令人失望的，它都代表著我們在降低射血分數(shù)下降心衰的死亡率的路上邁出了重要一步,。心衰治療的歷史中同樣也包括具有里程碑意義的重要研究,，一些研究甚至完全改變了心衰的治療。
大量心衰研究的出現(xiàn)是國際努力合作的結果,，這種合作關系在PARADIGM-HF試驗中得到了延續(xù),，該試驗在47個國家共同進行。
血管擴張劑
射血分數(shù)下降心衰治療的現(xiàn)代歷史開始于引進血管擴張治療作為心衰治療的一部分。V-HeFT I研究（1986年）顯示,，與安慰劑或哌唑嗪相比,，肼苯噠嗪合用硝酸異山梨酯可降低心衰患者的死亡率。不久后,，CONSENSUS試驗（1987年）和SOLVD治療研究（1991年）證實,，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACE）依那普利可以使總體死亡率降低16%-40%。
血管緊張素轉換酶抑制劑
在V-HeFT II研究（1991年）中,，依那普利優(yōu)于肼苯噠嗪合用硝酸異山梨酯,。SOLVD預防試驗則顯示，依那普利還可以降低無癥狀,、射血分數(shù)下降心衰患者的住院率,。上述具有里程碑意義的研究迎來了ACE抑制劑的時代—25年來來一直是心衰治療核心部分。
血管緊張素受體阻滯劑
血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）可以干擾血管緊張素II1型受體使血管舒張,。這類藥物通過不同于ACE抑制劑的機制作用于血管緊張素途徑,，即抑制血管緊張素I轉化為血管緊張素II，同時也抑制激肽的降解,。
2001年的Val-HeFT試驗介紹了ARB對心力衰竭的治療,，但由于ARBs的治療并不優(yōu)于ACE抑制劑，ARBs通常僅用于由于咳嗽或水腫不能服用ACE抑制劑的患者,。
β受體阻滯劑
β受體阻滯劑的曾經一度被認為對心衰治療無效,，當時人們認為阻滯β受體對射血分數(shù)下降的心衰患者既無益處并且還有不可接受的副作用，但現(xiàn)今它已經是心衰治療的基石,。證據(jù)顯示比索洛爾,、卡維地洛和長效美托洛爾可降低死亡率。
在這個時間軸中,，1996年和2001年分別有兩項（α和β受體阻滯劑）卡維地洛的研究,，這兩項試驗均顯示卡維地洛可以大幅降低死亡率，并為我們揭開了腎上腺素能激活在心衰病理生理中的作用機制,。這些研究凸顯了改革創(chuàng)新的治療方法,。
鹽皮質激素受體拮抗劑
心衰治療中另一個典范轉移則始于1999年螺內酯（鹽皮質激素受體拮抗劑[MRA]）的RALES試驗，該試驗發(fā)現(xiàn)螺內酯可使已經接受ACE抑制劑和袢利尿劑的心衰患者的死亡率降低30%,；而2011年EMPHASIS-HF試驗在輕微癥狀,、舒張性心衰患者中對依普利酮的研究進一步證實并擴大了這一發(fā)現(xiàn)。
上述的試驗為心衰治療帶來了另一類重要的藥物,，但并非所有時間軸上的研究均是成功的,，例如具有正性肌力作用的磷酸二酯酶抑制劑米力農就是一個典型的例子。在1991年的大型臨床試驗中（PROMISE）發(fā)現(xiàn),，口服米力農較安慰劑使心衰患者的死亡率增加了28%,，新型正性肌力藥物的結果令人失望,。
洋地黃類藥物
另一類古老的正性肌力藥物強心苷幾乎也是令人失望的。自從230年前威廉威瑟林（William Withering）通過他的經典觀察,，在其大作《洋地黃及其部分醫(yī)療療作用：對水腫及其它疾病的實用評價》記錄以來,，洋地黃糖苷就成為心衰治療的中流砥柱。
然而1997年的DIG試驗明確顯示,，地高辛對心衰患者的死亡率沒有獲益,，但患者的住院率減少了28%。盡管該藥歷史悠久,，而且有用于改善心衰癥狀和預防住院,，但強心苷已不再作為一線治療。
奈西立肽
具有舒張血管作用的重組B型鈉尿肽—奈西立肽強化了循證實踐的根本重要性,，該藥于2001年批準用于改善急性心衰的呼吸困難,，通過靜脈給藥，奈西立肽在許多門診中心用于此適應癥,。
然而2011年的ASCEND-HF試驗發(fā)現(xiàn),，奈西立肽不改善死亡或住院率的復合終點，對呼吸困難也無明顯改善作用,。至此,，在一個嚴格的臨床試驗中，一個曾經被廣泛使用的生物制劑被證明無效的,。
心臟輔助裝置
在時間軸上，最根本的范例轉換莫過于心臟輔助裝置的介紹,。2001年之前,，心臟輔助裝置的研究少于任何一類藥物的研究。該時間軸上包括3中心臟裝置：
1.左心室輔助裝置（LVAD）,，2001年,，REMATCH研究
2.植入型心律轉復除顫器（ICD），2005年,，SCD-HeFT研究
3.心臟再同步化治療（雙室心臟起搏,，CRT），COMPANION研究[2004],；CARE-HF研究[2005,；]MADIT-CRT研究[2009]；RAFT研究[2010]
上述3種裝置均可以降低心衰的死亡率,，LVAD可用于心臟移植前或部分臨終治療的橋接,；ICDs則可單獨使用或與CRT合用（CRT-D）。近期MADIT-CRT試驗（2014）顯示,，與ICDs相比,，CRT-D可降低輕度癥狀,、QRS大于130ms伴左束支傳導阻滯心衰患者的死亡率。
PARADIGM-HF試驗
時間軸的末尾則是PARADIGM-HF試驗,，該研究發(fā)現(xiàn),，與依那普利相比，血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑LCZ696可使心血管死亡降低20%,、總體死亡率降低16%,。腦啡肽酶是一種中性內肽酶，參與多種血管活性肽的代謝,。該抑制劑可阻斷腦啡肽酶的活性,，從而增加尿鈉肽等肽類的水平，發(fā)揮舒張血管,、促鈉排泄甚至改變心臟重塑等作用,。
結語
過去28年來，通過以上典型試驗,，該時間軸顯示了心衰治療的穩(wěn)步前進,。時間軸初始，兩個心衰一線治療藥物地高辛和利尿劑被證明對生存率無獲益,，隨后,，強有力的證據(jù)表明ACE抑制劑、β受體阻滯劑,、醛固酮拮抗劑,、心臟輔助裝置及血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑可降低死亡率。
然而,，即使是在PARADIGM-HF試驗干預組的心衰患者中,，2年死亡率仍然在20%左右，這提醒我們,，心衰治療的故事還遠未結束,。
期望進步能夠繼續(xù)，期望在30年后,，新的治療方法和新的范例能夠將我們對心衰的理解提高無法想象的高度,。
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