他汀類藥物在神經(jīng)科和心內(nèi)科可謂是遍地開花,。調(diào)控血脂,、降低心腦血管疾病的發(fā)病率是它們的本職，同時又有著各種神奇的兼職：抗氧化,、減輕炎癥,、抑制心室重構(gòu)、改善 COPD 結(jié)局,、降低胰腺炎發(fā)病率,，甚至降低癡呆和認知障礙的風險 [1]，多才多藝。
2014 年中國缺血性卒中/TIA 二級預防指南指出,，「對于非心源性缺血性腦卒中/TIA 患者,，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據(jù)，均推薦給予高強度他汀類藥物長期治療,，以減少腦卒中和心血管事件風險」[2],。所謂「高強度他汀治療」是指阿托伐他汀 40-80 mg/d 或瑞舒伐他汀 20-40 mg/d，由此可見他汀們在神經(jīng)科使用面之廣,、量之大,。
但據(jù)了解，從小診所到大三甲,，從心內(nèi)科到神經(jīng)科,，絕大多數(shù)醫(yī)生都習慣給予他汀們夜間服用；只要有它們出現(xiàn)的地方,，便順手勾上 qn。這么做究竟有沒有道理呢,？
為什么需要夜間服用,？
這就要從他汀的藥理作用講起。人體內(nèi)膽固醇合成是個超級復雜的工程,，簡單說分三階段：甲羥戊酸的合成,、鯊烯的合成、膽固醇的合成,。其中第一階段如下：
乙酰 CoA 經(jīng)過 3 步酶促反應合成甲羥戊酸（膽固醇的前體）,，其中 HMG-CoA 還原酶是關(guān)鍵酶，也是整個膽固醇合成的關(guān)鍵酶,。而他汀類藥物正是一種選擇性,、競爭性的 HMG-CoA 還原酶抑制劑，它們通過競爭性抑制 HMG-CoA 還原酶來抑制整個膽固醇的合成,。
膽固醇的合成主要在肝,，而肝 HMG-CoA 還原酶自有其個性；它有晝夜節(jié)律,，活性在中午最低,，半夜最高。所以人體內(nèi)膽固醇的合成也有節(jié)律性,，中午最少,，半夜最多。
如果夜間服用他汀,，血漿消除半衰期在數(shù)個小時,，半夜時正好到達血藥濃度高峰（Cmax），可以起到最佳效果。這方面已經(jīng)有多項研究,，對于辛伐他汀 [3, 4],、洛伐他汀 [5]、普伐他汀 [6],、西立伐他汀 [7] 等,，晚上給藥較早晨給藥，藥效均在不同程度上更優(yōu)（總膽固醇或 LDL-C 降低幅度更大）,。
但值得注意的是,，有研究又發(fā)現(xiàn)對于氟伐他汀緩釋劑型 [8, 9]、辛伐他汀控釋劑型 [10] 來說,，早晚給藥藥效并無顯著差異,。
由此可見，問題的關(guān)鍵在半衰期,。
對于短半衰期的藥物,，比如辛伐他汀、氟伐他汀,、洛伐他汀,，與早晨服用相比，夜間服用確實可以起到更好的效果,，這也就是從前要求他汀夜間服用的依據(jù)了,。但對緩釋片和控釋片劑型的他汀來說，早晚服藥當然也就不會有差異了,。
為什么不需要夜間服用,？
然而，時過境遷,，如今的舞臺中央早已不屬于他們了,，而是新一代他汀：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的天下,。
新開發(fā)的他汀,，活性更強，作用更持久,，比如阿托伐他汀,，半衰期長達 14 個小時，其代謝物也有強大的活性,，使得藥效半衰期進一步延長至 20-30 h,。同樣，瑞舒伐他汀的半衰期也長達 19 個小時,。
研究發(fā)現(xiàn),，對于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,，早晨和夜間服藥之間，藥效并無差異 [11, 12],。有意思的是,，阿托伐他汀夜間給藥反而血藥濃度還更低，Cmax 比早晨給藥低 30%,，這可能與夜間胃腸道活動弱而吸收少,，或是夜間代謝速度更快有關(guān)。當然如上所述,，盡管 Cmax 更低,，總的藥效卻是一致的。
可見,，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀并不需要夜間服用,。事實上，仔細查看這兩種藥品說明書,，上面都已經(jīng)特意說明了「可以任意時間給藥,，且不受進食影響」。
結(jié)論
短半衰期的他汀,，如辛伐他汀,、氟伐他汀、洛伐他汀,，確實夜間服用藥效更佳。但對于緩釋或控釋劑型,，以及新一代阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,，均不需要夜間服用，完全可以在早晨和其他藥物一起服用,，以免增加不必要的麻煩,。
最后，用一張表來搞定各類他汀的臨床及藥學特點：
相關(guān)數(shù)據(jù)來源自 UpToDate 臨床決策數(shù)據(jù)庫,，感謝中國藥科大學陳陽博士及其所在的實驗室在藥代動力學理論方面的幫助和支持,。
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