他汀類藥物在神經(jīng)科和心內(nèi)科可謂是遍地開花,。調(diào)控血脂、降低心腦血管疾病的發(fā)病率是它們的本職,，同時(shí)又有著各種神奇的兼職：抗氧化,、減輕炎癥、抑制心室重構(gòu),、改善 COPD 結(jié)局,、降低胰腺炎發(fā)病率，甚至降低癡呆和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn) [1],，多才多藝,。
2014 年中國缺血性卒中/TIA 二級(jí)預(yù)防指南指出，「對于非心源性缺血性腦卒中/TIA 患者,，無論是否伴有其他動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù),，均推薦給予高強(qiáng)度他汀類藥物長期治療，以減少腦卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)」[2],。所謂「高強(qiáng)度他汀治療」是指阿托伐他汀 40-80 mg/d 或瑞舒伐他汀 20-40 mg/d,，由此可見他汀們在神經(jīng)科使用面之廣、量之大,。
但據(jù)了解，從小診所到大三甲,，從心內(nèi)科到神經(jīng)科,，絕大多數(shù)醫(yī)生都習(xí)慣給予他汀們夜間服用；只要有它們出現(xiàn)的地方,，便順手勾上 qn,。這么做究竟有沒有道理呢？
為什么需要夜間服用,？
這就要從他汀的藥理作用講起,。人體內(nèi)膽固醇合成是個(gè)超級(jí)復(fù)雜的工程，簡單說分三階段：甲羥戊酸的合成、鯊烯的合成,、膽固醇的合成,。其中第一階段如下：
乙酰 CoA 經(jīng)過 3 步酶促反應(yīng)合成甲羥戊酸（膽固醇的前體），其中 HMG-CoA 還原酶是關(guān)鍵酶,，也是整個(gè)膽固醇合成的關(guān)鍵酶,。而他汀類藥物正是一種選擇性、競爭性的 HMG-CoA 還原酶抑制劑,，它們通過競爭性抑制 HMG-CoA 還原酶來抑制整個(gè)膽固醇的合成,。
膽固醇的合成主要在肝，而肝 HMG-CoA 還原酶自有其個(gè)性,；它有晝夜節(jié)律,，活性在中午最低，半夜最高,。所以人體內(nèi)膽固醇的合成也有節(jié)律性,，中午最少，半夜最多,。
如果夜間服用他汀,，血漿消除半衰期在數(shù)個(gè)小時(shí)，半夜時(shí)正好到達(dá)血藥濃度高峰（Cmax）,，可以起到最佳效果,。這方面已經(jīng)有多項(xiàng)研究，對于辛伐他汀 [3, 4],、洛伐他汀 [5],、普伐他汀 [6]、西立伐他汀 [7] 等,，晚上給藥較早晨給藥,，藥效均在不同程度上更優(yōu)（總膽固醇或 LDL-C 降低幅度更大）。
但值得注意的是,，有研究又發(fā)現(xiàn)對于氟伐他汀緩釋劑型 [8, 9],、辛伐他汀控釋劑型 [10] 來說，早晚給藥藥效并無顯著差異,。
由此可見,，問題的關(guān)鍵在半衰期。
對于短半衰期的藥物,，比如辛伐他汀,、氟伐他汀、洛伐他汀,，與早晨服用相比,，夜間服用確實(shí)可以起到更好的效果,，這也就是從前要求他汀夜間服用的依據(jù)了。但對緩釋片和控釋片劑型的他汀來說,，早晚服藥當(dāng)然也就不會(huì)有差異了,。
為什么不需要夜間服用？
然而,，時(shí)過境遷,，如今的舞臺(tái)中央早已不屬于他們了，而是新一代他?。喊⑼蟹ニ『腿鹗娣ニ〉奶煜?。
新開發(fā)的他汀，活性更強(qiáng),，作用更持久,，比如阿托伐他汀，半衰期長達(dá) 14 個(gè)小時(shí),，其代謝物也有強(qiáng)大的活性,，使得藥效半衰期進(jìn)一步延長至 20-30 h。同樣,，瑞舒伐他汀的半衰期也長達(dá) 19 個(gè)小時(shí),。
研究發(fā)現(xiàn)，對于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,，早晨和夜間服藥之間,，藥效并無差異 [11, 12]。有意思的是,，阿托伐他汀夜間給藥反而血藥濃度還更低,，Cmax 比早晨給藥低 30%，這可能與夜間胃腸道活動(dòng)弱而吸收少,，或是夜間代謝速度更快有關(guān),。當(dāng)然如上所述，盡管 Cmax 更低,，總的藥效卻是一致的,。
可見，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀并不需要夜間服用,。事實(shí)上,，仔細(xì)查看這兩種藥品說明書，上面都已經(jīng)特意說明了「可以任意時(shí)間給藥,，且不受進(jìn)食影響」。
結(jié)論
短半衰期的他汀,，如辛伐他汀,、氟伐他汀、洛伐他汀，確實(shí)夜間服用藥效更佳,。但對于緩釋或控釋劑型,，以及新一代阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，均不需要夜間服用,，完全可以在早晨和其他藥物一起服用,，以免增加不必要的麻煩。
最后,，用一張表來搞定各類他汀的臨床及藥學(xué)特點(diǎn)：
相關(guān)數(shù)據(jù)來源自 UpToDate 臨床決策數(shù)據(jù)庫,，感謝中國藥科大學(xué)陳陽博士及其所在的實(shí)驗(yàn)室在藥代動(dòng)力學(xué)理論方面的幫助和支持。
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