他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）的抑制劑,，通常用于降低膽固醇，已證實(shí)其在心血管疾病治療的有效性,。前臨床證據(jù)顯示其還有抗增殖,、促凋亡、抗侵襲和放療增敏作用,，這些特征使其可能成為抗癌藥,。沙特阿拉伯的wairgi博士在onCOLOGY REPORTS雜志上發(fā)表綜述，全面回顧了他汀類藥物在癌癥方面的數(shù)據(jù),。
他汀類藥物的作用機(jī)制
他汀類藥物抑制HMGCR是甲羥戊酸途徑的限速步驟,，導(dǎo)致甲羥戊酸及其下游產(chǎn)物水平下降，這些產(chǎn)物對細(xì)胞功能有重要影響,，如膜完整性,、細(xì)胞信號、蛋白合成和細(xì)胞周期進(jìn)展,。他汀類藥物對這些過程的作用可能會控制腫瘤啟動(dòng)、生長與轉(zhuǎn)移（圖1）,。
圖1 他汀類藥物的多種作用
前臨床研究中他汀類藥物的抗腫瘤作用
不同細(xì)胞株的體外前臨床研究顯示他汀類藥物能抑制腫瘤生長和發(fā)展,，具有抗增殖、促凋亡和抗侵襲的作用,。
多發(fā)性骨髓瘤
聯(lián)合使用辛伐他汀治療難治性多發(fā)性骨髓瘤首次證實(shí)其抗骨髓瘤活性,，減少耐藥。但高劑量辛伐他?。?5 mg/kg/day）短暫增加破骨細(xì)胞活性和胃腸道副作用,，可導(dǎo)致過早停藥。
乳腺癌
侵襲性乳腺癌術(shù)前研究顯示阿活他汀抗腫瘤增殖的作用,，HMGCR表達(dá)可作為他汀類藥物治療反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志,，而且研究顯示體內(nèi)乳腺癌細(xì)胞中他汀類藥物靶向HMGCR，對HMGCR陽性腫瘤具有抗增殖作用,，氟伐他汀也具有上述作用,。
其他腫瘤
除了體外活性，他汀類藥物在各種癌癥動(dòng)物模型中也顯示了抗腫瘤作用,。作為化療預(yù)防藥物的有效性已在放射誘導(dǎo)的哺乳動(dòng)物腫瘤,、嵌合性嚙齒類動(dòng)物結(jié)腸腫瘤、嚴(yán)重免疫聯(lián)合缺陷小鼠的人類髓系白血病和神經(jīng)膠質(zhì)瘤上得到證實(shí)，還能減少大鼠淋巴瘤,、纖維肉瘤,、小鼠黑色素瘤轉(zhuǎn)移。
臨床研究中他汀類藥物的抗腫瘤作用
前列腺癌
觀察和回顧性研究顯示診斷前使用他汀類藥物能減少致死性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn),，而且使用時(shí)間越長發(fā)生晚期癌癥的風(fēng)險(xiǎn)越低,，但他汀類藥物使用與總的前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)，丹麥的一項(xiàng)研究也得出類似結(jié)果,。
英國研究顯示未轉(zhuǎn)移的前列腺癌使用他汀類藥物可以減少死亡率,，診斷前使用他汀類藥物還能降低前列腺癌死亡率和全因死亡率，較診斷后才開始他汀類藥物治療的結(jié)果更好,。但在另一個(gè)研究中未證實(shí)診斷前使用他汀類藥物與前列腺癌復(fù)發(fā)或進(jìn)展的關(guān)聯(lián),，但能減少前列腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)。
神經(jīng)膠質(zhì)瘤
觀察性研究顯示辛伐他汀和洛伐他汀使用>6個(gè)月者與神經(jīng)膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān),，丹麥全國范圍的病例對照研究也顯示長期使用他汀類藥物能減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn),，而且風(fēng)險(xiǎn)與他汀類藥物治療強(qiáng)度負(fù)相關(guān)，但這種化學(xué)預(yù)防作用只限于親脂類他汀藥物使用者,。
食管癌,、胃癌、結(jié)腸癌
研究顯示他汀類藥物使用能減少19%食管癌發(fā)生率,，聯(lián)合使用非甾體類藥物時(shí)風(fēng)險(xiǎn)降低更明顯,。一項(xiàng)meta分析顯示對有Barrett食管的病人食管癌風(fēng)險(xiǎn)的降低作用更明顯，亞類分析顯示對食管腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低作用更明顯,。此外他汀類藥物還能降低胃癌和結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn),。
乳腺癌
研究顯示親水性他汀類藥物能提高炎性乳腺癌的PFS，但長期使用增加侵襲性導(dǎo)管癌和小葉癌,，但2012年的一項(xiàng)meta分析顯示他汀類藥物并不明顯影響乳腺癌風(fēng)險(xiǎn),，累積meta分析顯示1993-2011期間報(bào)道的他汀使用者乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)從陽性到陰性傾向的變化。上述結(jié)果不支持他汀類藥物對乳癌腺的預(yù)防作用,。
卵巢癌,、子宮內(nèi)膜癌、腎癌
CITOUS研究評估了卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌診斷前后使用他汀類藥物的情況,。診斷前>1年的使用者患癌風(fēng)險(xiǎn)減少,，而生存改善只發(fā)生在診斷后開始他汀治療者。另一項(xiàng)研究未確立他汀類藥物對腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)的影響,，亞組分析顯示女性,、無高血壓病史者使用他汀類藥物可能會降低腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)。
其他
他汀類藥物能減少肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn),，但對胰腺癌,、肺癌,、皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)無影響。膀胱上皮癌使用他汀類藥物增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與癌癥相關(guān)死亡率,，與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)無關(guān),，臺灣研究也未顯示他汀類藥物與乳腺癌、食管癌,、膀胱癌,、腎癌和女性肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。丹麥研究顯示癌癥病人使用他汀類藥物能減少13種類型癌癥的相關(guān)死亡率,，也有研究不支持此結(jié)果,。
實(shí)驗(yàn)中他汀類藥物的抗腫瘤作用
洛伐他汀
20 - 30 mg/kg/天 共 7 天 ，體息3周,，可以結(jié)合放療,，副作用通常可耐受,、可控,，肌病是劑量限制性毒副作用，輔酶Q有治療作用,。部分病人可獲得PR或SD,，目前研究中主要涉及前列腺癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)體瘤。此外該藥與沙利度胺和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用能延長多發(fā)性骨髓瘤的OS和PFS,。
辛伐他汀
與FOLFIRI方案聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌非常有前景,，與吉非替尼聯(lián)合治療野生型EGFR非腺癌也顯示高的RR和更長的PFS。低劑量辛伐他汀與吉西他濱聯(lián)合治療進(jìn)展期胰腺癌無臨床獲益,，也不增加毒性,。
阿托伐他汀
6個(gè)月的治療不能減少結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)。
氟伐他汀
腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移病人,，唑來磷酸與氟伐他汀或阿托伐他汀聯(lián)合治療能影響部分骨生物學(xué)標(biāo)志，少數(shù)人有治療反應(yīng),，但不改善發(fā)生骨相關(guān)事件時(shí)間,。在應(yīng)用卡鉑和長春新堿基礎(chǔ)上加入氟伐他汀和沙利度胺能明顯提高兒童腦干腫瘤的生存。
普伐他汀
急性髓系白血?。ˋML）在去甲氧柔紅霉素+高劑量阿糖胞苷基礎(chǔ)上加入普伐他汀能減少總的和低密度脂蛋白膽固醇,，需試驗(yàn)評估膽固醇改變對AML的作用?；瘜W(xué)栓塞和普伐他汀能進(jìn)一步改善晚期肝細(xì)胞癌生存,，普伐他汀聯(lián)合表阿霉素、順鉑和卡培他濱不改善進(jìn)展期胃癌病人的結(jié)果,。
他汀類藥物與放療和化療的協(xié)同作用
G1末期和G2-M期細(xì)胞對放療最敏感,，他汀類藥物捕獲細(xì)胞于G1期末,，使細(xì)胞同步于放療敏感期。洛伐他汀作為放療增敏劑其抗腫瘤作用對大鼠B細(xì)胞淋巴瘤更強(qiáng),，可能的機(jī)制包括Ras,，它可能是放療拮抗的分子基礎(chǔ)。研究顯示他汀類藥物能改善直腸癌的新輔助放化療結(jié)果,。
他汀類藥物與其它化療藥聯(lián)合有協(xié)同抗腫瘤作用,，辛伐他汀對阿霉素有增敏作用，并減少心臟毒性,；辛伐他汀和洛伐他汀與阿糖胞苷一起能明顯增加每種藥物的抗增殖作用,；辛伐他汀與卡氮芥或β干擾素可協(xié)同增加對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的抗增殖作用。
西立伐他汀增加耐藥結(jié)直腸癌細(xì)胞株中5-FU的細(xì)胞毒作用,；普伐他汀與AML的標(biāo)準(zhǔn)方案DA有協(xié)同作用,；他汀類藥物與聯(lián)合化放療同時(shí)使用治療直腸癌，改善病理學(xué)CR率,；洛伐他汀加入沙利度胺與地塞米松治療難治或復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤時(shí)也有協(xié)同作用,。
結(jié)語
根據(jù)癌細(xì)胞株和動(dòng)物模型數(shù)據(jù)可以證實(shí)他汀類藥物的抗腫瘤活性，人群研究也證實(shí)他汀類藥物在各種類型癌癥中的化學(xué)預(yù)防作用和生存獲益,，但未在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí),，而且遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)因素對個(gè)體間他汀類藥物反應(yīng)也有影響。
卵巢癌中HMGCR表達(dá)是延長的無復(fù)發(fā)生存的預(yù)測因子,，其單基因多態(tài)性可能會明顯影響他汀類藥物對結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)預(yù)防作用,。分子生物學(xué)的進(jìn)展對鑒定預(yù)測他汀類藥物治療反應(yīng)的標(biāo)志物有幫助，并進(jìn)一步根據(jù)基因型細(xì)化他汀類藥物治療,，朝向個(gè)體化治療方向前進(jìn),。
他汀類藥物對各種類型癌癥的結(jié)果有影響，可以直接靶向癌細(xì)胞,，當(dāng)然微環(huán)境對他汀類藥物在各類癌癥中的作用也有調(diào)節(jié)作用,。藥物副作用是有限的，可控的,，可能與一些遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)因素有關(guān),。今后研究應(yīng)著重在大型III期RCTs中評估他汀類藥物的作用，以確立其在癌癥預(yù)防和治療中的精確作用,。
