他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）的抑制劑,，通常用于降低膽固醇,，已證實其在心血管疾病治療的有效性。前臨床證據顯示其還有抗增殖,、促凋亡,、抗侵襲和放療增敏作用，這些特征使其可能成為抗癌藥,。沙特阿拉伯的wairgi博士在onCOLOGY REPORTS雜志上發(fā)表綜述,，全面回顧了他汀類藥物在癌癥方面的數據。
他汀類藥物的作用機制
他汀類藥物抑制HMGCR是甲羥戊酸途徑的限速步驟,，導致甲羥戊酸及其下游產物水平下降,，這些產物對細胞功能有重要影響，如膜完整性,、細胞信號,、蛋白合成和細胞周期進展。他汀類藥物對這些過程的作用可能會控制腫瘤啟動,、生長與轉移（圖1）,。
圖1 他汀類藥物的多種作用
前臨床研究中他汀類藥物的抗腫瘤作用
不同細胞株的體外前臨床研究顯示他汀類藥物能抑制腫瘤生長和發(fā)展，具有抗增殖,、促凋亡和抗侵襲的作用,。
多發(fā)性骨髓瘤
聯合使用辛伐他汀治療難治性多發(fā)性骨髓瘤首次證實其抗骨髓瘤活性，減少耐藥,。但高劑量辛伐他?。?5 mg/kg/day）短暫增加破骨細胞活性和胃腸道副作用，可導致過早停藥,。
乳腺癌
侵襲性乳腺癌術前研究顯示阿活他汀抗腫瘤增殖的作用,，HMGCR表達可作為他汀類藥物治療反應的生物學標志，而且研究顯示體內乳腺癌細胞中他汀類藥物靶向HMGCR,，對HMGCR陽性腫瘤具有抗增殖作用,，氟伐他汀也具有上述作用。
其他腫瘤
除了體外活性,，他汀類藥物在各種癌癥動物模型中也顯示了抗腫瘤作用,。作為化療預防藥物的有效性已在放射誘導的哺乳動物腫瘤,、嵌合性嚙齒類動物結腸腫瘤、嚴重免疫聯合缺陷小鼠的人類髓系白血病和神經膠質瘤上得到證實,，還能減少大鼠淋巴瘤,、纖維肉瘤、小鼠黑色素瘤轉移,。
臨床研究中他汀類藥物的抗腫瘤作用
前列腺癌
觀察和回顧性研究顯示診斷前使用他汀類藥物能減少致死性前列腺癌的風險,，而且使用時間越長發(fā)生晚期癌癥的風險越低，但他汀類藥物使用與總的前列腺癌發(fā)生風險不相關,，丹麥的一項研究也得出類似結果,。
英國研究顯示未轉移的前列腺癌使用他汀類藥物可以減少死亡率，診斷前使用他汀類藥物還能降低前列腺癌死亡率和全因死亡率,，較診斷后才開始他汀類藥物治療的結果更好,。但在另一個研究中未證實診斷前使用他汀類藥物與前列腺癌復發(fā)或進展的關聯，但能減少前列腺癌死亡風險,。
神經膠質瘤
觀察性研究顯示辛伐他汀和洛伐他汀使用>6個月者與神經膠質瘤風險負相關,，丹麥全國范圍的病例對照研究也顯示長期使用他汀類藥物能減少神經膠質瘤風險，而且風險與他汀類藥物治療強度負相關,，但這種化學預防作用只限于親脂類他汀藥物使用者,。
食管癌、胃癌,、結腸癌
研究顯示他汀類藥物使用能減少19%食管癌發(fā)生率,，聯合使用非甾體類藥物時風險降低更明顯。一項meta分析顯示對有Barrett食管的病人食管癌風險的降低作用更明顯,，亞類分析顯示對食管腺癌風險降低作用更明顯,。此外他汀類藥物還能降低胃癌和結直腸癌的風險。
乳腺癌
研究顯示親水性他汀類藥物能提高炎性乳腺癌的PFS,，但長期使用增加侵襲性導管癌和小葉癌,，但2012年的一項meta分析顯示他汀類藥物并不明顯影響乳腺癌風險，累積meta分析顯示1993-2011期間報道的他汀使用者乳腺癌風險從陽性到陰性傾向的變化,。上述結果不支持他汀類藥物對乳癌腺的預防作用,。
卵巢癌、子宮內膜癌,、腎癌
CITOUS研究評估了卵巢癌和子宮內膜癌診斷前后使用他汀類藥物的情況,。診斷前>1年的使用者患癌風險減少，而生存改善只發(fā)生在診斷后開始他汀治療者,。另一項研究未確立他汀類藥物對腎細胞癌風險的影響,，亞組分析顯示女性、無高血壓病史者使用他汀類藥物可能會降低腎細胞癌風險。
其他
他汀類藥物能減少肝細胞癌風險,，但對胰腺癌,、肺癌、皮膚癌風險無影響,。膀胱上皮癌使用他汀類藥物增加復發(fā)風險與癌癥相關死亡率，與膀胱癌風險無關,，臺灣研究也未顯示他汀類藥物與乳腺癌,、食管癌、膀胱癌,、腎癌和女性肺癌風險之間的關系,。丹麥研究顯示癌癥病人使用他汀類藥物能減少13種類型癌癥的相關死亡率，也有研究不支持此結果,。
實驗中他汀類藥物的抗腫瘤作用
洛伐他汀
20 - 30 mg/kg/天 共 7 天 ,，體息3周，可以結合放療,，副作用通?？赡褪堋⒖煽?，肌病是劑量限制性毒副作用,，輔酶Q有治療作用。部分病人可獲得PR或SD,，目前研究中主要涉及前列腺癌和中樞神經系統實體瘤,。此外該藥與沙利度胺和地塞米松聯合應用能延長多發(fā)性骨髓瘤的OS和PFS。
辛伐他汀
與FOLFIRI方案聯合應用治療轉移性結直腸癌非常有前景,，與吉非替尼聯合治療野生型EGFR非腺癌也顯示高的RR和更長的PFS,。低劑量辛伐他汀與吉西他濱聯合治療進展期胰腺癌無臨床獲益，也不增加毒性,。
阿托伐他汀
6個月的治療不能減少結腸癌風險,。
氟伐他汀
腎細胞癌轉移病人，唑來磷酸與氟伐他汀或阿托伐他汀聯合治療能影響部分骨生物學標志,，少數人有治療反應,，但不改善發(fā)生骨相關事件時間。在應用卡鉑和長春新堿基礎上加入氟伐他汀和沙利度胺能明顯提高兒童腦干腫瘤的生存,。
普伐他汀
急性髓系白血?。ˋML）在去甲氧柔紅霉素+高劑量阿糖胞苷基礎上加入普伐他汀能減少總的和低密度脂蛋白膽固醇，需試驗評估膽固醇改變對AML的作用,?；瘜W栓塞和普伐他汀能進一步改善晚期肝細胞癌生存，普伐他汀聯合表阿霉素、順鉑和卡培他濱不改善進展期胃癌病人的結果,。
他汀類藥物與放療和化療的協同作用
G1末期和G2-M期細胞對放療最敏感,，他汀類藥物捕獲細胞于G1期末，使細胞同步于放療敏感期,。洛伐他汀作為放療增敏劑其抗腫瘤作用對大鼠B細胞淋巴瘤更強,，可能的機制包括Ras，它可能是放療拮抗的分子基礎,。研究顯示他汀類藥物能改善直腸癌的新輔助放化療結果,。
他汀類藥物與其它化療藥聯合有協同抗腫瘤作用，辛伐他汀對阿霉素有增敏作用,，并減少心臟毒性,；辛伐他汀和洛伐他汀與阿糖胞苷一起能明顯增加每種藥物的抗增殖作用；辛伐他汀與卡氮芥或β干擾素可協同增加對神經膠質細胞瘤的抗增殖作用,。
西立伐他汀增加耐藥結直腸癌細胞株中5-FU的細胞毒作用,；普伐他汀與AML的標準方案DA有協同作用；他汀類藥物與聯合化放療同時使用治療直腸癌,，改善病理學CR率,；洛伐他汀加入沙利度胺與地塞米松治療難治或復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤時也有協同作用。
結語
根據癌細胞株和動物模型數據可以證實他汀類藥物的抗腫瘤活性,，人群研究也證實他汀類藥物在各種類型癌癥中的化學預防作用和生存獲益,，但未在臨床試驗中得到證實，而且遺傳學和非遺傳學因素對個體間他汀類藥物反應也有影響,。
卵巢癌中HMGCR表達是延長的無復發(fā)生存的預測因子,，其單基因多態(tài)性可能會明顯影響他汀類藥物對結直腸癌風險的化學預防作用。分子生物學的進展對鑒定預測他汀類藥物治療反應的標志物有幫助,，并進一步根據基因型細化他汀類藥物治療,，朝向個體化治療方向前進。
他汀類藥物對各種類型癌癥的結果有影響,，可以直接靶向癌細胞,，當然微環(huán)境對他汀類藥物在各類癌癥中的作用也有調節(jié)作用。藥物副作用是有限的,，可控的,，可能與一些遺傳學和非遺傳學因素有關。今后研究應著重在大型III期RCTs中評估他汀類藥物的作用,，以確立其在癌癥預防和治療中的精確作用,。
