肺栓塞（Pulmonary embolism, PE）是臨床中的常見病,，抗凝治療是 PE 治療的基礎(chǔ)。既往 PE 的抗凝治療依賴于肝素及華法林,，在急性期治療中,，重疊應(yīng)用肝素和華法林，待 INR 達(dá)標(biāo)后暫停肝素,，長(zhǎng)期應(yīng)用華法林,。因華法林治療窗窄，且容易受到其他藥物和食物的影響,，需反復(fù)測(cè)定 INR,，很多患者因此而服藥依從性差，或不能維持 INR 在治療窗內(nèi),，使得抗凝效果大打折扣,。甚至有患者因 INR 控制不佳,，出現(xiàn)了致命性的大出血。
隨著新型口服抗凝藥（Novel oral anticoagulants, NOACs）的問世,，其不僅用于非瓣膜性房顫的抗凝治療及骨科術(shù)后預(yù)防靜脈血栓,，也廣泛用于 PE 的抗凝治療，下面我們具體介紹在 PE 的抗凝治療中,，各種 NOACs 該如何使用,。
可用于肺栓塞抗凝治療的 NOACs 有哪些？
當(dāng)前已批準(zhǔn)在 PE 抗凝治療中應(yīng)用的 NOACs 包括四種,，分別為利伐沙班,、阿哌沙班、依度沙班和達(dá)比加群,。其中前三種為 Xa 抑制劑,，最后一種為 IIa 抑制劑。幾種藥物的基本特征對(duì)比見表 1,。
表 1 可用于 PE 抗凝治療的 NOACs 對(duì)比
可見幾種 Xa 抑制劑代謝途徑為肝,、腎雙通道，其中肝臟所占比例較大,。肝臟代謝上述藥物主要通過細(xì)胞色素氧化酶 P450（3A4）,，當(dāng)同時(shí)應(yīng)用影響到 P450 酶活性的其他藥物時(shí)需格外注意，以免加重出血風(fēng)險(xiǎn),。三種 Xa 抑制劑在嚴(yán)重肝腎功能障礙時(shí)，均需慎用,。達(dá)比加群為 IIa 抑制劑,，直接作用于凝血酶 IIa，其全部經(jīng)腎臟代謝,，80% 以原型的形式經(jīng)腎臟代謝,，20% 以葡萄糖醛酸酯的形式經(jīng)腎臟代謝，因而在腎功能不全時(shí)需相應(yīng)調(diào)整藥物劑量,，嚴(yán)重腎功能不全時(shí)需慎用,。
NOACs 用于肺栓塞的抗凝治療，證據(jù)有哪些,？
NOACs 用于 PE 的抗凝治療,，均得到了大規(guī)模的研究（表 2）證實(shí)其效果不劣于華法林，且在長(zhǎng)期治療中和華法林相比,，主要出血并發(fā)癥發(fā)生率低于華法林組 [1-4],。關(guān)于上述幾個(gè)大型實(shí)驗(yàn)的 meta 分析也表明，NOACs 在抗凝治療有效性方面不劣于華法林,，在出血并發(fā)癥方面優(yōu)于華法林,。
表 2 證實(shí) NOACs 可用于 PE 抗凝治療的相關(guān)實(shí)驗(yàn)
對(duì)于表中幾個(gè)大型實(shí)驗(yàn)有幾點(diǎn)需要說明：
（1）EINSTEIN-E 和 AMPLIFY 實(shí)驗(yàn)中,，利伐沙班和阿哌沙班為單藥與肝素/華法林進(jìn)行對(duì)比，即在 PE 的急性期抗凝及長(zhǎng)期抗凝中,，應(yīng)用的均為利伐沙班或阿哌沙班,，因急性期存在血栓復(fù)發(fā)及再發(fā)致命性肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)，相應(yīng) NOACs 應(yīng)用劑量加大,；
（2）在 HOKUSAI 及 RECOVER I & II 實(shí)驗(yàn)中,，急性期均先進(jìn)行了 5 天的肝素或低分子肝素抗凝，后續(xù)才應(yīng)用了依度沙班和達(dá)比加群,；
（3）有效性評(píng)估的主要為 VTE,、PE 復(fù)發(fā)及致命性 PE 的發(fā)生率；安全性評(píng)估的為主要出血的發(fā)生率,。
NOACs 在肺栓塞抗凝治療中具體如何應(yīng)用,？
PE 的抗凝治療可以分為急性期、長(zhǎng)期治療及延長(zhǎng)治療三個(gè)時(shí)段,，具體治療持續(xù)的時(shí)間需根據(jù)患者 PE 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及基礎(chǔ)病因決定,。如導(dǎo)致 PE 的病因不能去除，可能需要終生抗凝治療,。
在急性期抗凝治療中,，要求快速、足量,、有效,，因此時(shí)間段內(nèi) PE 再發(fā)及進(jìn)展為嚴(yán)重 PE 的風(fēng)險(xiǎn)大，相應(yīng)地 NOACs 的劑量也要增大,。比如,，利伐沙班需應(yīng)用 15 mgBid 持續(xù) 21 天，阿哌沙班需應(yīng)用 10 mgBid 持續(xù) 7 天,。而依度沙班及達(dá)比加群在急性期的前 5 天無應(yīng)用指證,，此時(shí)間段內(nèi)需應(yīng)用靜脈或皮下肝素進(jìn)行替代[5]。
PE 長(zhǎng)期治療的持續(xù)時(shí)間為 3~6 月,，此時(shí)間段內(nèi)抗凝治療的強(qiáng)度較急性期略有降低,，因而利伐沙班可應(yīng)用 20 mgQd，和非瓣膜性房顫抗凝時(shí)用量相同,，阿哌沙班可應(yīng)用 5 mgBid,，依度沙班和達(dá)比加群分別為 60 mgQd 和 150 mgBid。延長(zhǎng)治療時(shí),，PE 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低,，為降低出血風(fēng)險(xiǎn)，可考慮降低 NOACs 用量，但尚無足夠數(shù)據(jù)支持,，有限的數(shù)據(jù)表明,，阿哌沙班改為 2.5 mgBid、利伐沙班改為 10 mgQd 是合理的[6~7]（見圖 1）,。
圖 1 NOACs 在 PE 抗凝治療中的具體應(yīng)用
NOACs 在 PE 抗凝治療中的局限性
（1）NOACs 在 PE 抗凝治療中應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)均為非劣性實(shí)驗(yàn),，在預(yù)防肺栓塞復(fù)發(fā)及進(jìn)展為嚴(yán)重肺栓塞方面，并未表明其優(yōu)于華法林,；
（2）NOACs 在 PE 抗凝治療中應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)入組患者,，均為相對(duì)年輕，無嚴(yán)重并發(fā)癥的人群,，如嚴(yán)重腎功能不全,、嚴(yán)重肝功能不全及癌癥患者代表不足，這一部分患者是否也如當(dāng)前研究人群一樣獲益,，尚未充分?jǐn)?shù)據(jù),；
（3）NOACs 藥物過量時(shí)，或面臨緊急手術(shù),，需應(yīng)用有效拮抗藥物,，雖然當(dāng)前相應(yīng)的拮抗藥物在積極研發(fā)，但由于經(jīng)濟(jì)等原因,，不易獲得,。
小結(jié)
NOACs 在 PE 抗凝治療中應(yīng)用中，其抗凝的有效性不劣于華法林,，主要出血方面優(yōu)于華法林,，同時(shí)可避免反復(fù)查血測(cè) INR 等不便，其在臨床中應(yīng)用會(huì)愈加廣泛,。
了解各 NOACs 在 PE 抗凝治療中的具體應(yīng)用,，對(duì)指導(dǎo)我們臨床大有裨益。但需認(rèn)識(shí)到 NOACs 在 PE 抗凝治療中的局限性,，增加關(guān)于特定人群的實(shí)驗(yàn)，積極研發(fā)拮抗藥物,，使我們能夠更安全,、有效地在 PE 抗凝治療中應(yīng)用 NOACs。
參考文獻(xiàn)
1.Büller HR, Prins MH, Lensin AWA, Décousus H, Jacobson BF, Minar E, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366(14):1287-97.
2.Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Décousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363(26):2499-510.
3.Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med? 2013;369(15):1406-15 .
4.Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361 (24):2342-52.
5.Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129(7):764-72 .
6.Van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014;12(3):320-8.
7.Couturaud F, Sanchez O, Pernod G, Mismetti P, Jego P, Duhamel E, et al. Six months vs extended oral anticoagulation after a first episode of pulmonary embolism. JAMA 2015;314(1):31.
