肺栓塞（Pulmonary embolism, PE）是臨床中的常見病,，抗凝治療是 PE 治療的基礎,。既往 PE 的抗凝治療依賴于肝素及華法林，在急性期治療中,，重疊應用肝素和華法林，待 INR 達標后暫停肝素,，長期應用華法林,。因華法林治療窗窄,，且容易受到其他藥物和食物的影響,，需反復測定 INR,，很多患者因此而服藥依從性差,，或不能維持 INR 在治療窗內,，使得抗凝效果大打折扣。甚至有患者因 INR 控制不佳,，出現(xiàn)了致命性的大出血,。
隨著新型口服抗凝藥（Novel oral anticoagulants, NOACs）的問世，其不僅用于非瓣膜性房顫的抗凝治療及骨科術后預防靜脈血栓,，也廣泛用于 PE 的抗凝治療,，下面我們具體介紹在 PE 的抗凝治療中,，各種 NOACs 該如何使用。
可用于肺栓塞抗凝治療的 NOACs 有哪些,？
當前已批準在 PE 抗凝治療中應用的 NOACs 包括四種,，分別為利伐沙班、阿哌沙班,、依度沙班和達比加群,。其中前三種為 Xa 抑制劑,，最后一種為 IIa 抑制劑。幾種藥物的基本特征對比見表 1,。
表 1 可用于 PE 抗凝治療的 NOACs 對比
可見幾種 Xa 抑制劑代謝途徑為肝,、腎雙通道，其中肝臟所占比例較大,。肝臟代謝上述藥物主要通過細胞色素氧化酶 P450（3A4）,，當同時應用影響到 P450 酶活性的其他藥物時需格外注意,，以免加重出血風險。三種 Xa 抑制劑在嚴重肝腎功能障礙時,，均需慎用,。達比加群為 IIa 抑制劑,，直接作用于凝血酶 IIa,，其全部經腎臟代謝，80% 以原型的形式經腎臟代謝,，20% 以葡萄糖醛酸酯的形式經腎臟代謝,，因而在腎功能不全時需相應調整藥物劑量,，嚴重腎功能不全時需慎用。
NOACs 用于肺栓塞的抗凝治療,，證據(jù)有哪些,？
NOACs 用于 PE 的抗凝治療,，均得到了大規(guī)模的研究（表 2）證實其效果不劣于華法林,，且在長期治療中和華法林相比,，主要出血并發(fā)癥發(fā)生率低于華法林組 [1-4],。關于上述幾個大型實驗的 meta 分析也表明，NOACs 在抗凝治療有效性方面不劣于華法林,，在出血并發(fā)癥方面優(yōu)于華法林,。
表 2 證實 NOACs 可用于 PE 抗凝治療的相關實驗
對于表中幾個大型實驗有幾點需要說明：
（1）EINSTEIN-E 和 AMPLIFY 實驗中,，利伐沙班和阿哌沙班為單藥與肝素/華法林進行對比,，即在 PE 的急性期抗凝及長期抗凝中，應用的均為利伐沙班或阿哌沙班,，因急性期存在血栓復發(fā)及再發(fā)致命性肺栓塞風險,，相應 NOACs 應用劑量加大,；
（2）在 HOKUSAI 及 RECOVER I & II 實驗中，急性期均先進行了 5 天的肝素或低分子肝素抗凝,，后續(xù)才應用了依度沙班和達比加群,；
（3）有效性評估的主要為 VTE,、PE 復發(fā)及致命性 PE 的發(fā)生率,；安全性評估的為主要出血的發(fā)生率,。
NOACs 在肺栓塞抗凝治療中具體如何應用？
PE 的抗凝治療可以分為急性期,、長期治療及延長治療三個時段,，具體治療持續(xù)的時間需根據(jù)患者 PE 復發(fā)的風險及基礎病因決定。如導致 PE 的病因不能去除,，可能需要終生抗凝治療,。
在急性期抗凝治療中，要求快速,、足量,、有效，因此時間段內 PE 再發(fā)及進展為嚴重 PE 的風險大,，相應地 NOACs 的劑量也要增大,。比如，利伐沙班需應用 15 mgBid 持續(xù) 21 天,，阿哌沙班需應用 10 mgBid 持續(xù) 7 天,。而依度沙班及達比加群在急性期的前 5 天無應用指證，此時間段內需應用靜脈或皮下肝素進行替代[5],。
PE 長期治療的持續(xù)時間為 3~6 月，此時間段內抗凝治療的強度較急性期略有降低,，因而利伐沙班可應用 20 mgQd,，和非瓣膜性房顫抗凝時用量相同，阿哌沙班可應用 5 mgBid,，依度沙班和達比加群分別為 60 mgQd 和 150 mgBid,。延長治療時,，PE 復發(fā)風險降低,，為降低出血風險,，可考慮降低 NOACs 用量,，但尚無足夠數(shù)據(jù)支持,，有限的數(shù)據(jù)表明,，阿哌沙班改為 2.5 mgBid,、利伐沙班改為 10 mgQd 是合理的[6~7]（見圖 1）,。
圖 1 NOACs 在 PE 抗凝治療中的具體應用
NOACs 在 PE 抗凝治療中的局限性
（1）NOACs 在 PE 抗凝治療中應用的實驗均為非劣性實驗,，在預防肺栓塞復發(fā)及進展為嚴重肺栓塞方面,，并未表明其優(yōu)于華法林,；
（2）NOACs 在 PE 抗凝治療中應用的實驗入組患者，均為相對年輕,，無嚴重并發(fā)癥的人群，如嚴重腎功能不全,、嚴重肝功能不全及癌癥患者代表不足,，這一部分患者是否也如當前研究人群一樣獲益，尚未充分數(shù)據(jù),；
（3）NOACs 藥物過量時,，或面臨緊急手術，需應用有效拮抗藥物,，雖然當前相應的拮抗藥物在積極研發(fā)，但由于經濟等原因,，不易獲得,。
小結
NOACs 在 PE 抗凝治療中應用中,，其抗凝的有效性不劣于華法林,，主要出血方面優(yōu)于華法林，同時可避免反復查血測 INR 等不便,，其在臨床中應用會愈加廣泛。
了解各 NOACs 在 PE 抗凝治療中的具體應用,，對指導我們臨床大有裨益,。但需認識到 NOACs 在 PE 抗凝治療中的局限性，增加關于特定人群的實驗,，積極研發(fā)拮抗藥物,，使我們能夠更安全、有效地在 PE 抗凝治療中應用 NOACs,。
參考文獻
1.Büller HR, Prins MH, Lensin AWA, Décousus H, Jacobson BF, Minar E, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366(14):1287-97.
2.Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Décousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363(26):2499-510.
3.Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med? 2013;369(15):1406-15 .
4.Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361 (24):2342-52.
5.Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129(7):764-72 .
6.Van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014;12(3):320-8.
7.Couturaud F, Sanchez O, Pernod G, Mismetti P, Jego P, Duhamel E, et al. Six months vs extended oral anticoagulation after a first episode of pulmonary embolism. JAMA 2015;314(1):31.
