分子靶向治療已不再是一個新名詞,。最近幾年,新型分子靶向藥物在臨床實踐中取得了顯著療效,表明了其理論的正確性、可行性,從而把癌癥治療推向一個新階段,。
分子靶向治療的種類
分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c,在發(fā)揮更強的抗腫瘤活性的同時,減少對正常細(xì)胞的毒副作用,。根據(jù)藥物的作用靶點和性質(zhì),可將主要的分子靶向治療藥物分為以下幾類:
①小分子表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,如吉非替尼、埃羅替尼;②抗EGFR單抗,如西妥昔單抗;③抗HER2單抗,如曲妥珠單抗;④Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,如伊馬替尼;⑤血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單抗,如貝伐單抗;⑥抗CD20的單抗,如利妥昔單抗;⑦胰島素樣生長因子受體(IGFR-1)激酶抑制劑,如NVP-AEW541;⑧mTOR激酶抑制劑,如CCI-779;⑨泛素-蛋白酶體抑制劑,如bortezomib;⑩其他,如Aurora激酶抑制劑和組蛋白去乙?；?HDACs)抑制劑等,。
靶向治療的成功范例
靶向治療最成功的范例為甲磺酸伊馬替尼,它是Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑,無論在慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)的慢性期、進展期還是急變期,其均顯示可信的治療效果,。
Kantarjian等對CML慢性期患者在干擾素(IFN)治療失敗后進行伊馬替尼補救治療,近期結(jié)果顯示,細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率(CyR)為60%,其中完全緩解者達(dá)40%,預(yù)計18個月的無進展生存率(PFS)和生存率分別是89%和95%,。 經(jīng)近4年的隨訪, 88%的患者生存, 75%仍處于慢性期,伊馬替尼治療的CyR為73%,完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率(CCyR)為63%。
Demetri等報告,147例晚期胃腸間質(zhì)肉瘤(GIST)經(jīng)伊馬替尼治療后,53.7%的患者部分緩解(PR), 27.9%的患者疾病穩(wěn)定(SD),88%的患者已存活1年以上,說明伊馬替尼在治療軟組織肉瘤上取得了好成績,。
貝伐單抗系針對VEGF的人源化單克隆抗體,。
Hurwitz 等報告,貝伐單抗治療晚期大腸癌療效顯著。該隨機Ⅲ期臨床研究共入組晚期大腸癌925例,分別應(yīng)用IFL(CPT-11,5-FU/LV)方案+安慰劑或IFL+貝伐單抗治療,。兩組的有效率分別為35%和45%(P=0.0029);緩解持續(xù)時間分別為7.1個月和10.4個月(P=0.0014);中位生存期為15.6個月對20.3個月(P=0.00003);中位至疾病進展時間(TTP)為6.24個月對10.6個月(P<0.00001),。
2005年ASCO年會上報告的ECOG 3200號研究證實了繼貝伐單抗在IFL(CPT-11,5-FU/LV)方案用于初治的晚期大腸癌中的作用后,貝伐單抗也能與FOLFOX-4方案(奧沙利鉑/5-FU/葉酸)配合,治療復(fù)治的晚期大腸癌。與單純FOLFOX-4化療組相比,其中位生存期為12.5個月對10.7個月(P=0.0024),無進展生存期為7.4個月對5.5個月(P=0.0003),。
此外,在2005年ASCO年會上,ECOG 4599 號研究對非鱗癌性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的前瞻性Ⅲ期隨機研究結(jié)果首次證實了貝伐單抗加紫杉醇和卡鉑較單純化療能提高中位生存期2.3個月(P=0.007),其無進展生存期為6.4個月對4.5個月(P<0.0001),有效率為27.2%對10.0%(P<0.0001),。
西妥昔單抗是第一個也是目前唯一一個獲準(zhǔn)上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體,無論是單藥治療還是聯(lián)合放,、化療,它在EGFR表達(dá)陽性的惡性腫瘤中均能發(fā)揮出色的抗腫瘤活性,可顯著增強化療或放療的療效。2004年FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康用于EGFR表達(dá)陽性,、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,或單藥治療用于不能耐受化療者,。此外,西妥昔單抗在治療晚期頭頸部鱗癌中亦顯示出較佳的抗腫瘤作用,。
Cunningham等進行的BOND研究,是在伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康或只用西妥昔單抗的療效,。結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的療效明顯優(yōu)于單藥組,兩組的疾病控制率,、總緩解率分別為22.9%和10.8%,聯(lián)合組TTP更長,分別為4.1個月和1.5個月(P<0.001)。該項研究最值得重視的是西妥昔單抗可能逆轉(zhuǎn)化療耐藥,。
Cutsem報告了一項國際Ⅱ期臨床試驗,評價西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX-4的作用和安全性,。在42例EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中,總緩解率為81%,98%的患者病情得到控制,僅有1例腫瘤進展;9例患者在化療后接受了手術(shù)切除。加用西妥昔單抗并沒有增加FOLFOX-4方案的副作用,。
Bonner等進行了一項比較單純放療或聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR陽性的局部晚期頭頸部鱗癌的隨機Ⅲ期臨床試驗,結(jié)果顯示,西妥昔單抗聯(lián)合放療組的1年和2年局部控制率均優(yōu)于單純放療組,分別是69%對59%和56%對48%;兩者的中位生存期為54個月對28個月,。
多靶點聯(lián)合阻斷的發(fā)展方向
除伊馬替尼對CML的療效異常顯著外,大部分靶向藥物的有效率基本都在10%左右。其原因是大多數(shù)實體腫瘤都是多靶點多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程,。因此,只是看到單一因素的過度表達(dá)就認(rèn)為一定有腫瘤生長的功能性作用,這顯然是不全面的,。同樣,阻斷一個受體就認(rèn)為能阻斷任何信息傳導(dǎo)也是不客觀的。
Hainsworth 等報告,聯(lián)合VEGF單抗與EGFR阻斷劑埃羅替尼治療晚期腎透明細(xì)胞癌:貝伐單抗 10 mg/kg,1次/2周,靜脈給藥,同時每天口服埃羅替尼150 mg,。結(jié)果顯示, 25%的患者PR,15%的患者稍有緩解, 47%的患者為疾病穩(wěn)定;僅12%的患者疾病進展;81%的患者在治療12個月后仍然存活,。Hainsworth認(rèn)為,即使這些藥物的療效還達(dá)不到部分緩解的標(biāo)準(zhǔn),但證據(jù)表明,與傳統(tǒng)方法相比大多數(shù)患者受益于這種治療。此外,該研究肯定了靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將成為未來的發(fā)展方向,。
Motzer等研究的干預(yù)藥物是酪氨酸激酶抑制劑SU11248,試驗的主要評價指標(biāo)是總有效率,。SU11248給藥方法:每天1次口服50 mg,連續(xù)4周,然后停藥2周。持續(xù)治療直至疾病進展或因毒副作用不能耐受為止,中位治療時間為9個月,。結(jié)果顯示, 33%的患者PR, 37%的患者SD超過3個月,TTP為8.3個月,。
奧地利維也納大學(xué)附屬醫(yī)院的Drach教授報告,用利妥昔單抗和沙利度胺同時阻斷CD20和VEGF在化療后復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤中取得了突出療效。
在2005年7月的國際肺癌大會(WCLC)上,Ranson 報告了另一種能同時阻斷EGFR 和VEGF多靶點的藥物ZD6474, 在二,、三線治療ⅢB和Ⅳ期NSCLC的Ⅱ期隨機研究中,與吉非替尼相比采用ZD6474患者的TTP延長,差異顯著。Heymach報告,ZD6474與多西他賽聯(lián)合在二線治療ⅢB和Ⅳ期NSCLC中有協(xié)同作用,與單藥多西他賽對比無進展生存期為18.7周對12周,。
靶向治療尚需深入研究的問題
目前,我們?nèi)匀挥泻芏鄦栴},如同樣是EGFR阻斷劑的單克隆抗體西妥昔單抗和小分子化合物吉非替尼與埃羅替尼,在與化療藥物聯(lián)合使用時卻表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果,。前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用,甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥;而后者在晚期NSCLC的治療中完全不能增加當(dāng)前最好化療藥物的療效。但同樣是小分子化合物的ZD6474與多西他賽聯(lián)合在二線治療晚期NSCLC中就具有協(xié)同作用,。
又如,同樣是喹納唑啉類小分子化合物的EGFR阻斷劑吉非替尼和埃羅替尼在治療NSCLC中也有完全不同的表現(xiàn),。最近剛剛結(jié)束的0709 ISEL研究對1692例患者的總結(jié),未看到吉非替尼與安慰劑組在中位生存和1年生存率上的差異,而同時期的BR21研究卻肯定了埃羅替尼的療效。
對于同一種藥治療同一種病,如吉非替尼在NSCLC的ISEL研究中,對東方人和西方人的療效就完全不同,。對于女性和男性,、吸煙與非吸煙者,腺癌和非腺癌的療效也有所不同。此外,對EGFR有突變的NSCLC,無論是吉非替尼還是埃羅替尼都有較好的療效,也表現(xiàn)出與化療有相加或協(xié)同作用,。
總之,目前腫瘤的藥物治療正處于從單純細(xì)胞毒性攻擊到分子靶向性調(diào)節(jié)的過度時期,為達(dá)到這一目的,我們需要更多地了解靶向藥物及其治療的相關(guān)知識,。
