來自美國德州大學西南醫(yī)學中心生物化學系,,霍華德休斯醫(yī)學院,,Hamon治療腫瘤學研究所(Hamon Center for Therapeutic Oncology Research)等處的研究人員在一項研究中驚訝
的發(fā)現(xiàn)了人類腫瘤細胞對一種Smac類似物的敏感性,,揭示了Smac類似物作用的信號途徑,作用方式,為進一步研究細胞凋亡提供了重要的信息,。
領導這一研究的是知名的細胞生物學研究專家,,美國德州大學西南醫(yī)學中心終身教授和霍華德·休斯研究所研究員的王曉東博士,目前他擔任北京生命科學研究所所長,。其研究小組的研究目標是在分子水平上理解細胞凋亡──一種細胞內固有的自身消亡的生化過程,。同時,還希望在人類疾病如癌癥中精確地找到這一基礎生化過程的缺陷,,并根據(jù)從研究中獲得的信息來設計相應的治療策略,。
細胞正常凋亡過程的受損,往往是癌細胞發(fā)生的一個重要誘因,,因此研究和探索細胞凋亡的機制為認識和治療癌癥提供一個重要的依據(jù),。Smac/DIABLO是新近發(fā)現(xiàn)的一個重要促凋亡蛋白,它主要通過與IAP(細胞凋亡抑制蛋白)的結合而間接促進細胞凋亡,。
這篇研究報告圍繞著一個Smac/Diablo的小分子類似物,,這個小分子在之前的研究中發(fā)現(xiàn)能特異性的阻遏IAP蛋白的細胞凋亡抑制活性,也能通過細胞表面死亡受體,,以及化療藥物誘導來增強細胞凋亡,。研究人員對50個人類非小細胞肺癌細胞系(non-small-cell lung cancer cell lines)進行了檢測,結果驚訝的發(fā)現(xiàn),,這些細胞系中大約四分之一對于Smac類似物(Smac mimetic)的單獨使用是敏感的,,這說明在這些細胞中開啟了一個細胞凋亡信號,并且被IAP蛋白檢測到,。
進一步研究發(fā)現(xiàn)這些信號即自分泌(autocrine-secreted)細胞因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha ,,TNFα),Smac類似物對TNFα作出反應,,促進一個RIPK1依賴性caspase-8活性復合物的形成,,從而導致細胞凋亡。
這一研究揭示了自分泌的TNFα信號可以促進人類腫瘤細胞對Smac類似物誘導的細胞凋亡的敏感性,,從而揭示了Smac類似物作用的信號途徑,,作用方式,為進一步研究細胞凋亡提供了重要的信息,。