10月19日,，國際知名學(xué)術(shù)期刊Proceedings of the National Academy of Sciences 在線發(fā)表了中科院上海生科院生化與細(xì)胞所季紅斌課題組和葛高翔課題組合作的最新研究成果—“LKB1 inhibits lung cancer progression through lysyl oxidase and extracellular matrix remodeling”。
該研究闡明了LKB1抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制,，發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶不但是肺癌預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)記物,，而且是肺癌轉(zhuǎn)移治療中潛在的分子靶點,，這將為肺癌的臨床治療提供理論基礎(chǔ)和新的策略。
肺癌是當(dāng)今全球范圍內(nèi)危害性最大的疾病之一,，具有高發(fā)病率和高致死率,。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，肺癌的五年存活率僅為15%,。隨著吸煙人數(shù)的不斷上升和環(huán)境的持續(xù)惡化,，肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)出逐漸增高的趨勢。研究表明,，超過90%的癌癥患者死于腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散,。肺癌轉(zhuǎn)移是一個多基因參與、多步驟的復(fù)雜過程,，其中癌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的“親密互動”是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的一個很重要的事件,。前期的研究在肺癌中發(fā)現(xiàn)一個新的抑癌基因LKB1，其功能性缺失突變在人類非小細(xì)胞肺癌中普遍高發(fā),，而且LKB1的功能喪失可以顯著地促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移，但其具體作用機(jī)理一直不清楚。
季紅斌課題組長期致力于肺癌發(fā)生,、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程中的分子機(jī)理研究,；葛高翔課題組則著眼于細(xì)胞微環(huán)境對腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的調(diào)控。兩個課題組通過長期合作,，從肺癌動物模型以及人肺癌細(xì)胞株的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的整合性分析入手,，并結(jié)合一系列的細(xì)胞實驗、動物模型和臨床樣本的分析對LKB1抑制肺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制進(jìn)行了深入,、細(xì)致的探討,。研究結(jié)果表明，腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因賴氨酰氧化酶LOX受LKB1下游mTOR-HIF-1a信號通路負(fù)調(diào)控,，在LKB1缺失的情況下介導(dǎo)了肺癌的轉(zhuǎn)移,。研究還發(fā)現(xiàn)，LKB1基因功能性缺失的肺腫瘤中LOX的表達(dá)會上調(diào),，引起腫瘤胞外基質(zhì)中膠原的過量沉積,，進(jìn)而通過激活b1-integrin信號通路增強細(xì)胞的侵襲能力來促進(jìn)轉(zhuǎn)移。在肺癌小鼠模型中給予LOX的抑制劑b-氨基丙腈或抑制LOX的表達(dá)可顯著減輕肺癌的發(fā)生和惡性轉(zhuǎn)移,。進(jìn)一步利用臨床樣本的研究還發(fā)現(xiàn)LOX的血清活性與肺癌轉(zhuǎn)移及患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān),。
這項研究是由博士生高益軍、肖倩和馬慧敏在季紅斌研究員與葛高翔研究員的共同指導(dǎo)下完成的,。該研究不但闡明了抑癌基因LKB1抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制,，首次揭示了LKB1基因的功能性缺失通過影響腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)來促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移，同時還鑒定了LOX能夠作為肺癌患者預(yù)后診斷的生物學(xué)標(biāo)記物以及肺癌治療中重要的分子靶點,，為肺癌的臨床診治提供理論基礎(chǔ)和新的策略,。
該研究課題獲得國家科技部973項目、國家自然科學(xué)基金委,、中科院和上海市科委的項目經(jīng)費資助,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦英文摘要：
PNAS doi: 10.1073/pnas.1004952107
LKB1 inhibits lung cancer progression through lysyl oxidase and extracellular matrix remodeling
Yijun Gaoa,1, Qian Xiaob,1, HuiMin Mab,1, Li Lia, Jun Liub, Yan Fenga, Zhaoyuan Fanga, Jing Wub, Xiangkun Hana, Junhua Zhangc, Yihua Sunc, Gongwei Wua, Robert Paderad, Haiquan Chenc, Kwok-kin Wonge, Gaoxiang Geb,2,3, and Hongbin Jia,2,3
aLaboratory of Molecular Cell Biology and
bState Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China;
cDepartment of Thoracic Surgery, Shanghai Cancer Center and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China;
dDepartment of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115; and
eDepartment of Medical Oncology, The Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115
LKB1 loss-of-function mutations, observed in ～30% of human lung adenocarcinomas, contribute significantly to lung cancer malignancy progression. We show that lysyl oxidase (LOX), negatively regulated by LKB1 through mTOR-HIF-1α signaling axis, mediates lung cancer progression. Inhibition of LOX activity dramatically alleviates lung cancer malignancy progression. Up-regulated LOX expression triggers excess collagen deposition in Lkb1-deficient lung tumors, and thereafter results in enhanced cancer cell proliferation and invasiveness through activation of β1 integrin signaling. High LOX level and activity correlate with poor prognosis and metastasis. Our findings provide evidence of how LKB1 loss of function promotes lung cancer malignancy through remodeling of extracellular matrix microenvironment, and identify LOX as a potential target for disease treatment in lung cancer patients.
