化療是目前臨床上治療惡性腫瘤的最重要手段之一,，然而由于腫瘤細(xì)胞常常會對化療藥物產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致患者對治療不再敏感,，最終導(dǎo)致化療失敗甚至疾病復(fù)發(fā)。近年來科學(xué)家們針對腫瘤耐藥機(jī)制開展了大量的研究工作,，研究結(jié)果表明腫瘤耐藥與藥物攝取減少,，排出增多，活化減少,，失活增加,，DNA損傷修復(fù)增加，DNA甲基化以及信號傳導(dǎo)通路異常等多種機(jī)制相關(guān),。
在最新一期的《自然》（Nature）雜志上兩個(gè)研究小組將腫瘤的耐藥機(jī)制指向了同一基因—— FBW7,。這一研究發(fā)現(xiàn)有助于腫瘤學(xué)家預(yù)測化療患者將對紫杉醇及類似活性藥物產(chǎn)生的藥物反應(yīng)，并為癌癥治療指明了新的研究靶點(diǎn),。
紫杉醇是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類化療藥物,。紫杉醇可通過促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大量微管積聚，從而最終干擾細(xì)胞的各種功能,，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂其,，阻斷細(xì)胞的正常分裂,。大量研究表明紫杉醇對于卵巢癌、乳腺癌,、肺癌,、大腸癌、黑色素瘤,、頭頸部癌,、淋巴瘤、腦瘤等多種腫瘤有著廣譜的療效,。然而近年來臨床亦有不少病例報(bào)道患者在接受紫杉醇治療后顯示藥物耐受,，最終導(dǎo)致治療失敗。
在第一篇論文中,，Wertz和同事發(fā)現(xiàn)接受紫杉醇以及另一種抗微管藥物長春新堿治療后的反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的促存活蛋白MCL1顯著降低,。在進(jìn)一步的研究中，她們證實(shí)一種已知的腫瘤抑制因子FBW7在泛素-蛋白酶體介導(dǎo)的MCL1蛋白降解中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用,。
過去的研究證實(shí)FBW7缺陷與多種癌癥包括乳腺癌和結(jié)腸癌相關(guān),。Wertz等觀察到FBW7缺陷的卵巢癌和結(jié)腸癌細(xì)胞中表達(dá)高水平的MCL1蛋白，并且更易于對抗微管藥物產(chǎn)生耐受,。
在另一篇論文中,，來自美國柏斯以色列狄肯尼斯醫(yī)學(xué)中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）Wenyi Wei以及同事針對FBW7在T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）細(xì)胞中的效應(yīng)進(jìn)行了研究,，發(fā)現(xiàn)FBW7缺陷的T-ALL細(xì)胞中Jun,、Myc 及 notch 1蛋白呈高水平表達(dá)。正常情況下這些蛋白高表達(dá)通常會誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡,，而FBW7缺陷的T-ALL細(xì)胞卻未表現(xiàn)出這一效應(yīng),。Wenyi Wei與同事在進(jìn)一步的研究中得到了與Wertz一樣的研究結(jié)論：在缺失FBW7蛋白的情況下,，細(xì)胞無法降解MCL1,，從而使得細(xì)胞逃逸了凋亡。
此外,，Wenyi Wei和他的同事還證實(shí)了FBW7與腫瘤藥物耐受之間的聯(lián)系,。在實(shí)驗(yàn)中，Wenyi Wei等嘗試用一種實(shí)驗(yàn)性藥物處理FBW7缺陷的T-ALL細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對藥物不敏感,。而當(dāng)他們利用索拉菲尼降低細(xì)胞中的MCL1水平后，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞對實(shí)驗(yàn)性藥物恢復(fù)了敏感性,。
弗萊德?哈欽森癌癥研究中心的腫瘤學(xué)家和分子生物學(xué)家Bruce Clurman對這一研究結(jié)果發(fā)表評論稱這是令人感到興奮的發(fā)現(xiàn),，但他同時(shí)強(qiáng)調(diào)目前取得的還僅是初步結(jié)果。他指出FWB7對腫瘤細(xì)胞中的多種蛋白均具有破壞效應(yīng),，而不僅僅是MCL1,。“當(dāng)你擾亂FBW7時(shí)，很難確定下游的哪些靶分子在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮了怎樣的效應(yīng)。這兩項(xiàng)研究重要集中研究了FBW7對MCL1的調(diào)控作用,，這有可能離完整的故事還有一定的距離,，”Bruce Clurman說。
阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的腫瘤生物學(xué)家Hayley McDaid建議進(jìn)一步研究紫杉醇類藥物治療癌癥患者的檔案,。她認(rèn)為如果Wertz等的結(jié)論確實(shí)成立的話,，研究人員應(yīng)致力探究FBW7與紫杉醇反應(yīng)之間的相互關(guān)系。“對這些樣本做一些序列分析是非常有必要的,，”Hayley McDaid說道,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
SCFFBW7 regulates cellular apoptosis by targeting MCL1 for ubiquitylation and destruction.Nature Volume: 471, Pages: 104–109 Date published: (03 March 2011) DOI: doi:10.1038/nature09732
Sensitivity to antitubulin chemotherapeutics is regulated by MCL1 and FBW7.Nature Volume: 471, Pages: 110–114 Date published: (03 March 2011) DOI: doi:10.1038/nature09779
