西奈山醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在人類肉瘤細(xì)胞中可被過(guò)度激活的蛋白信號(hào)通路,，這表明通過(guò)藥物來(lái)抑制該通路可能對(duì)治療人類肉瘤有效,。這項(xiàng)研究發(fā)表在最新一期的《Cancer Cell》雜志上,。
一個(gè)由西奈山醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系主任,、Stuart Aaronson博士,、Jack 和Jane B. Aron教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組,，比較了正常人類間質(zhì)干細(xì)胞與人類肉瘤細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)肉瘤細(xì)胞顯示出極度活躍的Wnt通路的信號(hào),。Wnt通路是一個(gè)蛋白質(zhì)相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),，可在高度有序的方式下調(diào)節(jié)不同種類的眾多的生物學(xué)功能。
極度活躍的Wnt信號(hào)通過(guò)增加CDC25A的表達(dá),，增強(qiáng)了人類肉瘤細(xì)胞的若干亞型的生長(zhǎng),。CDC25A是一個(gè)先前被發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中解除管制的基因。CDC25A蛋白水平的增加增強(qiáng)了細(xì)胞的增殖率,，并且與正常細(xì)胞相比,，癌細(xì)胞往往表現(xiàn)出非常高的CDC25A蛋白水平。
Aaronson博士說(shuō)：“在人類肉瘤細(xì)胞中Wnt信號(hào)極度活躍的普遍存在,，為研究人員提供了一個(gè)潛在的新靶標(biāo),，以研發(fā)藥物治療人類肉瘤。”
“由于一些癌癥類型顯示其CDC25A水平增高,，這被認(rèn)為是一個(gè)研發(fā)治療藥物以抑制其功能的很好的靶標(biāo),，因此在未來(lái)藥物的開發(fā)中將會(huì)成為重要的候選者，” 該研究的第一作者,，西奈山醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教師Sapna Vijayakumar博士說(shuō),。
正常的Wnt功能對(duì)維持組織的動(dòng)態(tài)平衡是非常關(guān)鍵的。極度活躍（解除管制）的Wnt信號(hào)被報(bào)告是結(jié)腸癌的早期原因之一,，并且它也與一些其他類型的癌癥有關(guān),。
在許多情況下，極度活躍的Wnt信號(hào)增加了某些可導(dǎo)致細(xì)胞異?？焖僭鲋车幕虻谋磉_(dá),。這種失控的增殖往往伴隨有與Wnt信號(hào)無(wú)關(guān)的單個(gè)基因或若干基因的額外變化，可以使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞,。
肉瘤在所有成人癌癥中大約占1％,，但在所有兒童癌癥中大約占15％。有許多肉瘤“亞型”可來(lái)源于多種結(jié)締組織結(jié)構(gòu)，包括神經(jīng),，肌肉,，關(guān)節(jié)，骨骼,，脂肪和血管,。肉瘤最常見(jiàn)的好發(fā)部位是四肢，這是大多數(shù)機(jī)體結(jié)締組織所在的部位,。約有20％的肉瘤可由手術(shù)治愈,，而有30％可以通過(guò)手術(shù)結(jié)合化療和/或放療治愈。在美國(guó),，每年約有12,000新病例被確診,，每年約有5000人死于肉瘤。
肉瘤分型是基于他們?cè)谏眢w發(fā)生的部位（在骨,，他們就是骨肉瘤,；在平滑肌，他們就是平滑肌肉瘤,，在軟骨,，他們就是軟骨肉瘤等）。研究表明,，即使肉瘤可發(fā)生在身體的任何一部分,，但他們通常來(lái)源于間質(zhì)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。（生物谷Bioon.com）
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Cancer Cell DOI: 10.1016/j.ccr.2011.03.010
High-Frequency Canonical Wnt Activation in Multiple Sarcoma Subtypes Drives Proliferation through a TCF/β-Catenin Target Gene, CDC25A.
Sapna Vijayakumar, Guizhong Liu, Ioana A. Rus, Shen Yao, Yan Chen, Gal Akiri, Luca Grumolato, Stuart A.
Wnt canonical signaling is critical for normal development as well as homeostasis of several epithelial tissues, and constitutive activation of this pathway is commonly observed in carcinomas. We show here that 50% of human sarcomas (n = 45) and 65% of sarcoma cell lines (n = 23) of diverse histological subtypes exhibit upregulated autocrine canonical Wnt signaling. Furthermore, in Wnt autocrine cell lines, we identify alterations including overexpression or gene amplification of Wnt ligands and/or LRP5/6 coreceptors and epigenetic silencing of different cell surface Wnt antagonists. Mutations in adenomatous polyposis coli (APC) gene were observed in two nonautocrine Wnt-positive sarcoma cell lines. Finally, downregulation of the activated Wnt pathway inhibited sarcoma cell proliferation both in vitro and in vivo by a mechanism involving the downregulation of CDC25A.
