2011年12月5日，國(guó)際權(quán)威雜志《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）在線刊登了由華大基因,、北京大學(xué)深圳醫(yī)院和深圳市第二人民醫(yī)院等單位合作完成的研究成果——《對(duì)腎透明細(xì)胞癌中泛素介導(dǎo)的蛋白降解通路的相關(guān)基因突變研究》（Frequent mutations of genes encoding ubiquitin-mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma）,。這是繼今年八月份,，該研究團(tuán)隊(duì)在《自然-遺傳學(xué)》上發(fā)表的膀胱癌研究之后,，取得的又一重要癌癥研究成果，為腎癌的發(fā)病機(jī)理研究以及診斷,、治療奠定了堅(jiān)實(shí)的科研基礎(chǔ),。
腎癌是泌尿系統(tǒng)腫瘤中致死率最高的一種，其發(fā)病率和死亡率約占全部腫瘤的2%,。其中,，腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是腎癌中最常見、惡性程度最高的一種亞型,，每年全世界大約會(huì)有102,000例患者因此而死亡,。 在本研究中，研究人員對(duì)10例ccRCCs患者的腫瘤組織和正常對(duì)照樣本進(jìn)行了外顯子測(cè)序研究,，并在88例ccRCCs患者中進(jìn)行了驗(yàn)證,，鑒定出23個(gè)與ccRCCs相關(guān)的顯著突變基因，其中12個(gè)基因是首次在ccRCCs中被發(fā)現(xiàn),。
泛素介導(dǎo)的蛋白降解通路（Ubiquitin-Mediated Proteolysis Pathway, UMPP）是調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生物學(xué)過程的重要機(jī)制,，在正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)降解中起著十分重要的作用。在本研究中,，研究人員對(duì)所有的含有非同義突變的基因進(jìn)行信號(hào)通路分析,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UMPP相關(guān)基因突變頻率較高，約有50%的檢測(cè)樣本的UMPP相關(guān)基因發(fā)生了突變,，包括VHL(27%), BAP1(8%), CUL7(3%), BTRC(2%)等,。已有研究發(fā)現(xiàn)，VHL基因（UMPP 通路成員之一）為抑癌基因,，該基因的失活可導(dǎo)致兩個(gè)重要的缺氧誘導(dǎo)調(diào)節(jié)因子——HIF1α和HIF2α的累積,，從而使腫瘤發(fā)展相關(guān)基因 (VEGF, PDGF等)表達(dá)增加,，這與ccRCCs的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。研究人員推測(cè),，與UMPP相關(guān)的其他基因的異常,，也可能會(huì)導(dǎo)致類似的結(jié)果。
為了證明該推測(cè),，研究人員對(duì)所有的ccRCCs患者樣本進(jìn)行了免疫組化分析,，發(fā)現(xiàn)UMPP通路異常和腫瘤組織中HIF1α、HIF2α的過量表達(dá)有著密切的關(guān)系,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)UMPP 通路中除VHL基因之外的其他基因突變和腫瘤組織中HIF2α的過量表達(dá)確實(shí)具有明顯的正相關(guān)性,，這表明非-VHL的UMPP基因在該過程中也可能發(fā)揮著重要的作用。
文章的第一作者,、華大基因該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人郭廣武博士說(shuō)：“通過此次研究,，我們推測(cè)由UMPP相關(guān)基因突變而激活的缺氧調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與ccRCCs的發(fā)生有著非常重要的關(guān)聯(lián)，但是HIF1α和HIF2α只是UMPP調(diào)控的整個(gè)蛋白網(wǎng)絡(luò)的一員,，今后我們會(huì)對(duì)ccRCC的蛋白質(zhì)組進(jìn)行研究,，進(jìn)一步探索UMPP在腎癌發(fā)生、發(fā)展中的作用,。”
（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ng.1014
PMC:
PMID:
Frequent mutations of genes encoding ubiquitin-mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma
Guangwu Guo, Yaoting Gui, Shengjie Gao, Aifa Tang, Xueda Hu, Yi Huang, Wenlong Jia, Zesong Li, Minghui He, Liang Sun, Pengfei Song, Xiaojuan Sun, Xiaokun Zhao, Sangming Yang, Chaozhao Liang, Shengqing Wan, Fangjian Zhou, Chao Chen, Jialou Zhu, Xianxin Li, Minghan Jian,et al.
We sequenced whole exomes of ten clear cell renal cell carcinomas (ccRCCs) and performed a screen of ~1,100 genes in 88 additional ccRCCs, from which we discovered 12 previously unidentified genes mutated at elevated frequencies in ccRCC. Notably, we detected frequent mutations in the ubiquitin-mediated proteolysis pathway (UMPP), and alterations in the UMPP were significantly associated with overexpression of HIF1α and HIF2α in the tumors (P = 0.01 and 0.04, respectively). Our findings highlight the potential contribution of UMPP to ccRCC tumorigenesis through the activation of the hypoxia regulatory network
