近日,，《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志刊登了加州大學(xué)洛杉磯分校癌癥和干細胞研究中心研究人員的最新研究成果"Antitumor activity from antigen-specific CD8 T cells generated in vivo from genetically engineered human hematopoietic stem cells ",。他們首次通過實驗證明，可以在活的生物體體內(nèi)對血液干細胞進行基因修改,，讓其變成“癌癥殺手”——T細胞,，使用該方法治療人類黑色素瘤的治愈率高達40%。
加州大學(xué)洛杉磯分校癌癥和干細胞研究中心的科學(xué)家在該校醫(yī)學(xué),、微生物學(xué),、分子遺傳學(xué)教授杰羅姆·扎克的領(lǐng)導(dǎo)下，從一位黑色素瘤病患體內(nèi)提取出T細胞受體（其能找出被黑色素瘤表達的抗原）的基因,，并用一個病毒載體將該基因引入人體血液干細胞的細胞核中,，對血液干細胞進行了遺傳修改。隨后,，他們將經(jīng)過遺傳修改的血液干細胞置于人的胸腺組織中,，并將其移入老鼠體內(nèi)，以便研究在一個活的生物體內(nèi)人的免疫系統(tǒng)對黑色素瘤的反應(yīng),。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，大約6周后，經(jīng)過遺傳修改的血液干細胞發(fā)育為大量成熟的能有效對付黑色素瘤的T細胞,。
該研究的第一作者,、扎克實驗室的研究員迪米特里奧斯-凡塔克斯表示，這些基因會同細胞的DNA（脫氧核糖核酸）合為一體并永久并入血液干細胞中,，從理論上來說,，這意味著這些血液干細胞能在需要時產(chǎn)生無限多的T細胞來對抗黑色素瘤。而且,，少許干細胞就能變?yōu)橐粋€T細胞“軍隊”,，在黑色素瘤出現(xiàn)時作出反擊。
科學(xué)家們將兩種黑色素瘤移入9只實驗老鼠體內(nèi)：一種能表達可吸引經(jīng)過遺傳修改的T細胞的抗原；另一種則不能表達該抗原,。隨后,，他們觀察了腫瘤大小的變化，并使用正電子放射斷層造影術(shù)（PET）監(jiān)測了癌癥的代謝活動,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，有4只老鼠體內(nèi)表達抗原的黑色素瘤被完全清除，其它5只老鼠體內(nèi)表達抗原的黑色素瘤也變小了,。
扎克表示,，科學(xué)家們可以對T細胞進行遺傳修改來對抗疾病，但在多數(shù)情況下,，T細胞的功效并不持久,，需要源源不斷地提供更多經(jīng)過遺傳修改的T細胞。而最新方法則通過對血液干細胞進行遺傳修改來產(chǎn)生T細胞,，可以在需要的時候產(chǎn)生大量“新鮮”的抗癌細胞,，也有望確保癌癥不復(fù)發(fā)，因此,，這種對免疫系統(tǒng)進行遺傳修改的方法意義重大,。
該研究團隊接下來準備進行臨床試驗以測試這種方法的效果。一個可能的方法是對周邊T細胞和能夠產(chǎn)生T細胞的血液干細胞同時進行遺傳修改,，讓周邊T細胞作為抗癌的“先鋒官”,，血液干細胞則作為第二波“勇士”，在前線T細胞慢慢失效時,，接手進行戰(zhàn)斗,。扎克也希望這種對免疫系統(tǒng)進行遺傳的方法可用于治療乳腺癌等其他癌癥。（生物谷 Bioon.com）
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Nature：“新鮮”血液可喚起衰老干細胞活性
doi:10.1073/pnas.1115050108
PMC:
PMID:
Antitumor activity from antigen-specific CD8 T cells generated in vivo from genetically engineered human hematopoietic stem cells
Dimitrios N. Vatakisa,b,c,1, Richard C. Koyad, Christopher C. Nixonb,c,e, Liu Weif, Sohn G. Kima, Patricia Avancenaa, Gregory Bristola,b, David Baltimoreg, Donald B. Kohnc,e,h, Antoni Ribasa,c,d,h, Caius G. Raduf, Zoran Galica,b,c, and Jerome A. Zacka,b,c,e,h,1
The goal of cancer immunotherapy is the generation of an effective, stable, and self-renewing antitumor T-cell population. One such approach involves the use of high-affinity cancer-specific T-cell receptors in gene-therapy protocols. Here, we present the generation of functional tumor-specific human T cells in vivo from genetically modified human hematopoietic stem cells (hHSC) using a human/mouse chimera model. Transduced hHSC expressing an HLA-A*0201–restricted melanoma-specific T-cell receptor were introduced into humanized mice, resulting in the generation of a sizeable melanoma-specific naïve CD8+ T-cell population. Following tumor challenge, these transgenic CD8+ T cells, in the absence of additional manipulation, limited and cleared human melanoma tumors in vivo. Furthermore, the genetically enhanced T cells underwent proper thymic selection, because we did not observe any responses against non–HLA-matched tumors, and no killing of any kind occurred in the absence of a human thymus. Finally, the transduced hHSC established long-term bone marrow engraftment. These studies present a potential therapeutic approach and an important tool to understand better and to optimize the human immune response to melanoma and, potentially, to other types of cancer.
