紐約大學(xué)癌癥研究所發(fā)表于Nature Medicine 上的一項新研究,，揭示了癌癥致病基因Notch是如何與突變的Polycomb抑制復(fù)合物2（Polycomb Repressive Complex 2 ,，PRC2）相互作用導(dǎo)致T-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）發(fā)生的機制。
T-ALL是一種惡性血癌,，主要在兒童中診斷出來,。當(dāng)淋巴母細(xì)胞（一種未成熟的白細(xì)胞）變成惡性、不受控制地增殖并迅速擴散至全身時,，T-ALL便發(fā)生了,。如果不進行治療，疾病在幾周內(nèi)就可致命,。T-ALL中Notch致癌性突變已經(jīng)被確立,，然而至今仍不清楚介導(dǎo)Notch誘導(dǎo)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化的詳細(xì)分子機制。
"我們的研究給出了關(guān)于Notch如何以一種拮抗模式與PCR2作用來促發(fā)T-ALL的新見解",， 通訊作者Iannis Aifantis博士說,，他是病理學(xué)副教授,、紐約大學(xué)癌癥研究所的成員,，其中紐約大學(xué)癌癥研究所是紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心指定的癌癥研究中心,，"此外,，我們的研究表明發(fā)生在編碼PRC2各元件基因座上的頻繁基因失活作用抑制了它作為基因表達(dá)調(diào)控子的正常功能,，更進一步證實該復(fù)合物在這種疾病中的腫瘤抑制子作用。"
此研究揭示了Notch與PRC2功能之間一種新的動力學(xué)相互作用,。研究人員分析了T-ALL中Notch驅(qū)動的表觀遺傳基因表達(dá)調(diào)控的變化，結(jié)果顯示出Notch1結(jié)合位點上PRC2功能的明顯喪失,。此外,，研究人員在T-ALL患者樣本中發(fā)現(xiàn)PRC2元件基因周期性的突變與刪除,。在研究中，PRC2功能的喪失激化了Notch基因的突變,。這就為PRC2失常在Notch誘導(dǎo)的T-ALL中所扮演的重要角色提供了證據(jù)。
文章第一作者 Panagiotis Ntziachristos博士,，來自紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)系,，他說："因Notch致PRC2復(fù)合物失活構(gòu)成了T-ALL形成過程中一個重要的致病性事件，PRC2基因的變化放大了Notch致癌基因的通訊信號,，導(dǎo)致了T-ALL,。我們的研究揭示了這種疾病發(fā)展期間一種特殊的表觀遺傳學(xué)開關(guān)，可進一步的利用它來開發(fā)一些靶向性表觀遺傳學(xué)療法,。"
本研究表明T-ALL是一種表觀遺傳學(xué)疾病,，受致癌基因與腫瘤抑制子之間精細(xì)的平衡所調(diào)控。致癌基因如Notch,，能夠滲入特定基因座上PRC2正常的功能中,，導(dǎo)致癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。PRC2突變通過改變Norch等致癌基因的表達(dá)對其進行協(xié)助,。
Aifantis博士說："我們的研究為治療T-ALL開辟了新的方向，檢測T-ALL中新的基因變化為篩選潛在可用于疾病治療的策略提供了一個新的平臺,。能靶向組蛋白脫甲基酶（一種能催化H3K27me3修飾的酶）的藥物可被單獨或聯(lián)合Notch1抑制劑用于治療這種疾病,。"
研究由霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所、美國國家癌癥研究所,、白血病與淋巴瘤協(xié)會和紐約大學(xué)費因伯格淋巴瘤基金會提供資助。（生物谷bioon.com)
doi:10.1038/nm.2651
PMC:
PMID:
Genetic inactivation of the polycomb repressive complex 2 in T cell acute lymphoblastic leukemia.
Panagiotis Ntziachristos, Aristotelis Tsirigos, Pieter Van Vlierberghe, Jelena Nedjic, Thomas Trimarchi, Maria Sol Flaherty, Dolors Ferres-Marco, Vanina da Ros, Zuojian Tang, Jasmin Siegle, Patrik Asp, Michael Hadler, Isaura Rigo, Kim De Keersmaecker, Jay Patel, Tien Huynh, Filippo Utro, Sandrine Poglio, Jeremy B Samon, Elisabeth Paietta, Janis Racevskis, Jacob M Rowe, Raul Rabadan, Ross L Levine, Stuart Brown, Francoise Pflumio, Maria Dominguez, Adolfo Ferrando, Iannis Aifantis
Abstract T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an immature hematopoietic malignancy driven mainly by oncogenic activation of NOTCH1 signaling1. In this study we report the presence of loss-of-function mutations and deletions of the EZH2 and SUZ12 genes, which encode crucial components of the Polycomb repressive complex 2 (PRC2)2, 3, in 25% of T-ALLs. To further study the role of PRC2 in T-ALL, we used NOTCH1-dependent mouse models of the disease, as well as human T-ALL samples, and combined locus-specific and global analysis of NOTCH1-driven epigenetic changes. These studies demonstrated that activation of NOTCH1 specifically induces loss of the repressive mark Lys27 trimethylation of histone 3 (H3K27me3)4 by antagonizing the activity of PRC2. These studies suggest a tumor suppressor role for PRC2 in human leukemia and suggest a hitherto unrecognized dynamic interplay between oncogenic NOTCH1 and PRC2 function for the regulation of gene expression and cell transformation.
