一項新研究瞄準頑固的被認為造成癌癥抵抗治療和復發(fā)的癌干細胞(cancer stem cell, 譯者注：也常譯作癌癥干細胞或腫瘤干細胞),。這項研究于2012年2月14日發(fā)表在《細胞》子刊《癌細胞》期刊上,，為揭示與白血病干細胞存活相關聯(lián)的機制提供啟示，同時鑒定出一個這些危險性地持續(xù)存在的細胞的特異性潛在治療靶標,。
慢性髓細胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是一種白細胞癌癥,，當前人們對抗這種疾病的一線治療方法就是使用酪氨酸激酶抑制劑。這些藥物延長存活時間,，但是當藥物治療停止之后,，人們經(jīng)常觀察到病人癌癥復發(fā)。美國加州杜瓦迪市希望之城國家醫(yī)學中心Ravi Bhatia博士也是這篇研究的共同通訊作者,。他解釋道,，“酪氨酸激酶抑制劑不會消滅掉白血病干細胞，這就保留著造成癌癥復發(fā)的一種潛在性來源,。CML病人需要無限期地服用酪氨酸激酶抑制劑,，而這又會伴隨著極大的毒性風險，依從性缺乏,，耐藥性,，癌癥復發(fā)和相關聯(lián)的用藥費用。”
因此要成功治療這種疾病,，制定出靶向白血病干細胞的策略是必需的,。以前的研究暗示酶sirtuin 1 (SIRT1)在保護干細胞免受脅迫過程中發(fā)揮著作用而且它也在白血病和其他類型癌癥中起著作用。在當前的研究中,，Bhatia博士,、共同作者WenYong Chen博士、第一這作者Ling Li和他們的同事們研究了SIRT1是否參與慢性髓細胞白血病干細胞存活和生長,。研究人員發(fā)現(xiàn)SIRT1在慢性髓細胞白血病干細胞中過量表達,，而且抑制SIRT1選擇性地降低慢性髓細胞白血病干細胞的存活和生長,。重要的是，抑制SIRT1與p53腫瘤抑制物的激活相關聯(lián),。
綜上所述,，這些結果揭示一種支持白血病干細胞存活的特異性機制。Chen博士作出結論,，“我們的研究發(fā)現(xiàn)是非常重要的,，因為它們證實SIRT1介導的p53失活促進慢性髓細胞白血病干細胞存活和抵抗酪氨酸激酶抑制物治療。我們的研究結果提示著抑制SIRT1是一種選擇性靶向白血病干細胞的一種有吸引力的方法,，因為當前的治療方法不能消除白血病干細胞,。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.ccr.2011.12.020
PMC:
PMID:
Activation of p53 by SIRT1 Inhibition Enhances Elimination of CML Leukemia Stem Cells in Combination with Imatinib
Ling Li, Lisheng Wang, Liang Li, Zhiqiang Wang, Yinwei Ho, Tinisha McDonald, Tessa L. Holyoake, WenYong Chen, Ravi Bhatia
BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors (TKI) fail to eliminate quiescent leukemia stem cells (LSC) in chronic myelogenous leukemia (CML). Thus, strategies targeting LSC are required to achieve cure. We show that the NAD+-dependent deacetylase SIRT1 is overexpressed in human CML LSC. Pharmacological inhibition of SIRT1 or SIRT1 knockdown increased apoptosis in LSC of chronic phase and blast crisis CML and reduced their growth in vitro and in vivo. SIRT1 effects were enhanced in combination with the BCR-ABL TKI imatinib. SIRT1 inhibition increased p53 acetylation and transcriptional activity in CML progenitors, and the inhibitory effects of SIRT1 targeting on CML cells depended on p53 expression and acetylation. Activation of p53 via SIRT1 inhibition represents a potential approach to target CML LSC.
