美國賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn),，阿片生長因子受體（OGFr）的存在及完整性是了解人類卵巢癌發(fā)展和治療的關(guān)鍵,，OGFr介導(dǎo)了阿片生長因子（OGF）對細(xì)胞增殖的抑制作用。將人類卵巢癌細(xì)胞進(jìn)行分子改造,，降低其OGFr的表達(dá)水平,，隨后將該卵巢癌細(xì)胞植入免疫功能低下的小鼠體內(nèi)，結(jié)果導(dǎo)致卵巢腫瘤的快速增殖,。這一發(fā)現(xiàn),，發(fā)表于2012年2月刊的Experimental Biology and Medicine上，該發(fā)現(xiàn)為了解這種致死性癌癥的發(fā)病機理及治療提供了新的見解,。卵巢癌在美國是女性第五大癌癥致死疾病,，死亡率在過去的75年中一直沒有改觀。
OGF（也成為[Met5]腦啡肽）-OGFr軸通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖,，在癌癥的發(fā)生,、發(fā)展及細(xì)胞更新方面發(fā)揮著基礎(chǔ)性的作用。這項研究解決了一個很重要的問題,，即OGF-OGFr系統(tǒng)在癌癥惡化中的必要性,。與對照（空載體/野生型）細(xì)胞株相比，通過基因修飾使OGFr低水平表達(dá)的人類卵巢癌細(xì)胞株在組織培養(yǎng)時的生長要遠(yuǎn)快的多,。此外,，在這些基因修飾細(xì)胞的培養(yǎng)基中OGF的加入，并不對抑制肽其反應(yīng)及改變細(xì)胞數(shù)量,。說明OGFr的喪失影響了OGF-OGFr系統(tǒng)對細(xì)胞增殖的調(diào)控,。將基因修飾使OGFr低水平表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞注入免疫功能低下的小鼠中后，腫瘤的形成與對照組相比要早很多,，而且這些腫瘤的生長速度要比對照組更快,。將這個信息與OGF-OGFr通路對卵巢癌細(xì)胞增殖的調(diào)控結(jié)合起來，我們現(xiàn)在可以了解,，減少OGFr的表達(dá)能導(dǎo)致進(jìn)入細(xì)胞周期G1/S相的細(xì)胞數(shù)量增加,。這對增加腫瘤發(fā)生發(fā)展的事件有凈效應(yīng)。這些結(jié)果揭示了OGFr在人類卵巢癌中的關(guān)鍵作用,，受體OGFr及其配體OGF對決定腫瘤形成的過程至關(guān)重要,。
該研究團隊由杰出大學(xué)Ian S. Zagon教授、神經(jīng)與行為科學(xué)部Renee N. Donahue教授及Patricia J. McLaughlin教授組成,。Zagon和McLaughlin發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性阿片類藥物發(fā)揮了生長因子的作用,，及時的翻譯了他們的研究發(fā)現(xiàn)并傳遞給其他人。Zagon指出,，超過75%的女性,，初次診斷時即為晚期卵巢癌。盡管最初的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及輔助化療有很好的療效,，但65%的患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā),，對于這些人,，只能夠提供姑息治療。結(jié)合OGF在治療晚期胰腺癌I及II期臨床試驗中的成功,，以及我們這里所提出的OGF-OGFr軸是卵巢癌成瘤過程的關(guān)鍵因素,，本研究提出用這些信息來調(diào)控OGF-OGFr的可能性：1）外源性O(shè)GF，2）用咪喹莫特上調(diào)OGFr,，3）用低劑量的納曲酮（LDN）增加OGF和OGFr,，作為一種卵巢癌的治療策略。共同作者M(jìn)cLaughlin補充說,，不論是在早期診斷還是監(jiān)測治療方式調(diào)整,，卵巢癌面臨的一個主要問題是需要有診斷標(biāo)記物。目前關(guān)于OGF-OGFr的一些信號通路已經(jīng)知道了（如karyopherin β, Ran, p16, p21）,，這個系統(tǒng)中的各組成部分在設(shè)計診斷分析實驗時需要重點關(guān)注,。Donahue博士進(jìn)行了卵巢癌的研究，其博士論文即為OGF-OGFr與卵巢癌的關(guān)系,，他指出,，卵巢癌常常會有一個甲基化的p16，而這與卵巢癌發(fā)展的加速及卵巢癌中OGFr的喪失有關(guān),。OGFr表達(dá)的減少及其對腫瘤發(fā)生的影響,，只是增加了關(guān)于遺傳學(xué)及表觀遺傳變化的改變可能影響疾病及治療過程的信息。我們的研究發(fā)現(xiàn)也認(rèn)為那些服用納曲酮成癮患者可能有很不詳?shù)暮蠊?。用于治療成癮的劑量持續(xù)地阻斷了阿片類受體,。目前的研究結(jié)果，通過耗竭受體來消弱OGF-OGFr軸加劇了腫瘤的發(fā)生,，可能會置那些服用納曲酮的患者于疾病加速進(jìn)展（包括細(xì)胞增殖）的風(fēng)險之中,。
Experimental Biology and Medicine的主編Steven R. Goodman說，這個令人信服的證據(jù)證實了OGFr和OGF在卵巢癌積極抑制監(jiān)管機制中的絕對必要性,。作為一個推論,，放大體內(nèi)的OGF-OGFr通路是一種新穎高效的生物治療策略可用來抑制這些致命性癌癥的發(fā)展。（生物谷bioon.com）
doi:10.1258/ebm.2011.011321
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Under-expression of the opioid growth factor receptor promotes progression of human ovarian cancer
Renee N Donahue, Patricia J McLaughlin and Ian S Zagon
Abstract: The opioid growth factor (OGF) and its receptor, OGFr, serve as a tonically active inhibitory axis regulating the proliferation of human ovarian cancer cells. In the present study, we have investigated the repercussion on the progression of this deadly neoplasia when cells are engineered to molecularly under-express OGFr. shRNA constructs were used to knockdown OGFr in SKOV-3 cells; two clonal cell lines were examined. OGFr protein expression was decreased up to 73% in clones compared with wild-type (WT) and empty vector (EV) controls. OGFr-binding assays of clones revealed 50–55% decreases in binding capacity compared with control cells; binding affinity was comparable in all groups. Cell number in clones was increased 33–132%, and doubling times decreased 29–35%, compared with WT and EV cultures. Addition of exogenous OGF or naltrexone did not affect cell number in cultures with silenced OGFr. DNA synthesis of clonal cell lines was increased 136–146% from the WT and EV groups; no changes were noted in cell survival. Nude mice injected subcutaneously with cells under-expressing OGFr had an increased tumor incidence, decreased latency to tumor formation, increased tumor volume and decreased OGFr expression in tumors compared with WT and EV controls. OGF treatment in mice with WT or EV tumors, but not OGFr under-expressing tumors, inhibited tumor volume and weight. Collectively, these data demonstrate the critical nature of the OGF–OGFr axis as a determinant of the progression of human ovarian cancer, and suggest that attenuation of this system has an important bearing on the survival of these patients.
