多功能蛋白聚糖(versican)異構體，圖片來自Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology,。
腫瘤學家早就知道癌細胞要能夠擴散,，它們必須自我轉化，這樣它們能夠從腫瘤脫離下來并擴散到遠處的器官,。如今,，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院(Weill Cornell Medical College)的科學家揭示一旦癌細胞到達遠處的器官時接下來發(fā)生的事件---這些細胞如何逆轉這種轉化過程，變回原來的癌細胞,，從而能夠長出新的腫瘤,。這項研究在線發(fā)表在Cancer Research期刊上。
他們的研究發(fā)現(xiàn)表明單個蛋白,，即多功能蛋白聚糖(versican),，在乳腺癌擴散中發(fā)揮著關鍵作用。當研究人員阻止多功能蛋白聚糖在小鼠中發(fā)揮功能時,，乳腺癌不能將自己“接種”到肺部形成繼發(fā)性腫瘤,。
該項研究的通訊作者,、威爾康奈爾醫(yī)學院紐伯格巴曼肺癌實驗室主任和心血管外科細胞和發(fā)育生物學副教授Vivek Mittal博士說，“我們的發(fā)現(xiàn)有助我們理解乳腺癌如何轉移到肺部和找到有可能阻止這一致命性擴散的方法,。”
“這些發(fā)現(xiàn)給這個人們很少研究的領域提供令人激動的啟示,。如今還沒有獲準的臨床藥物能夠用來有效地靶向轉移瘤病灶(metastatic lesion)，這也是為什么90%以上的人類癌癥相關的死亡來自原發(fā)性腫瘤的擴散”,，Mittal博士說,。
共同作者Linda T. Vahdat說，“這些研究結果是解析這種轉移過程的關鍵性一步,。根據這些結果,，我們正努力找出中斷這種過程的方法，因為腫瘤在這一過程中利用我們身體的內部結構進行生長和擴散,。”
這項研究有助于揭開癌癥轉移機制,，不僅是對乳腺癌如此，而且可能對其他類型的癌癥也是如此,。不論原發(fā)性癌癥的起始位點在何處,，癌細胞接種到其他位置必需有良好的接納性土壤。
種子和土壤
癌癥研究人員一直認為癌癥要能擴散,，它的“種子”必須在遠處的器官中找到合適的“土壤”以便茁壯成長,。他們也早就假設這種種子是通過一種上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)過程而形成的，在這種轉化中,，癌細胞與原發(fā)性腫瘤中的其他癌細胞不再緊握在一起,，變得更加具有移動性而能夠通過血液遷移到遠處的器官。
但是接下來發(fā)生什么就只能是推測,?？茖W家曾猜測癌細胞經歷一種稱作間質-上皮轉化(mesenchymal-epithelial transition, MET)的逆向過程，也就是癌癥種子變回上皮細胞從而能夠與組織接觸并整合進新器官,。相對于EMT,，人們對MET知之甚少。
在這項研究中,，Mittal博士和他的同事們研究自發(fā)性乳腺癌發(fā)生的小鼠模式,。他們首先發(fā)現(xiàn)原發(fā)性乳腺腫瘤發(fā)送一種強迫骨髓來源的造血細胞移動進小鼠肺部的信號。Mittal博士說,，“這似乎就是癌癥種子需要的土壤,。”下一個問題就是這種土壤中究竟是什么物質有助于癌癥種子生長？
研究小組發(fā)現(xiàn)這些骨髓細胞中的一小部分細胞表達多功能蛋白聚糖,，正是這種分子允許癌細胞運行到肺部時就變回上皮細胞,。Mittal博士說，“原發(fā)性腫瘤建立起促進轉移的肺部微環(huán)境,。MET并不是由于癌細胞本身的內部性質導致的,，而是由于肺部中微環(huán)境和腫瘤細胞之間的獨特性交談產生的,。”
接下來，研究人員通過在骨髓中注射小干涉RNA(siRNA)沉默多功能蛋白聚糖基因表達,，從而在肺部阻止MET發(fā)生和阻斷腫瘤擴散,。
人腫瘤也表達多功能蛋白聚糖
隨后，他們利用美國約翰霍普金斯大學西德尼-凱莫綜合癌癥中心(Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center)提供的乳腺癌患者的肺部樣品來研究人肺部中的乳腺轉移瘤,。Mittal博士說,，“我們發(fā)現(xiàn)多功能蛋白聚糖在這些肺部腫瘤中高度表達，跟我們在小鼠中發(fā)現(xiàn)的一樣,。這對我們很有意義,，因為人們早就發(fā)現(xiàn)多功能蛋白聚糖與癌癥擴散相關聯(lián)，盡管沒有人知道其中的原因,。”
“這是第一項研究證實MET在遠處器官形成巨大轉移灶(macrometastase)過程中發(fā)揮著重要的作用,。根據這些發(fā)現(xiàn)，我們如今有一種在癌癥開始擴散之前就阻止它擴散或者在它擴散之后將這種過程關閉的潛在性治療策略,。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-2905
PMC:
PMID:
Myeloid progenitor cells in the premetastatic lung promote metastases by inducing mesenchymal to epithelial transition
Dingcheng Gao, Natasha Joshi, Hyejin Choi, Seongho Ryu, Mary Hahn, Raul Catena, Helen Sadik, Pedram Argani, Patrick L Wagner, Linda T Vahdat, Jeffrey L Port, Brendon Stiles, Saraswati Sukumar, Nasser K. Altorki, Shahin Rafii, and Vivek Mittal
Tumors systemically initiate metastatic niches in distant target metastatic organs. These niches, comprised of bone marrow (BM)-derived hematopoietic cells, provide permissive conditions for future metastases. However, the mechanisms by which these cells mediate outgrowth of metastatic tumor cells are not completely known. Using mouse models of spontaneous breast cancer, we show enhanced recruitment of BM-derived CD11b+Gr1+ myeloid progenitor cells in the premetastatic lungs. Gene expression profiling revealed that the myeloid cells from metastatic lungs express versican, an extracellular matrix proteoglycan. Notably, versican in metastatic lungs was mainly contributed by the CD11b+Ly6Chigh monocytic fraction of the myeloid cells and not the tumor cells or other stromal cells. Versican knockdown in the BM significantly impaired lung metastases in vivo, without impacting their recruitment to the lungs or altering the immune microenvironment. Versican stimulated mesenchymal to epithelial transition (MET) of metastatic tumor cells by attenuating phospho-Smad2 levels, which resulted in elevated cell proliferation and accelerated metastases. Analysis of clinical specimens showed elevated versican expression within the metastatic lung of breast cancer patients. Together, our findings suggest that selectively targeting tumor elicited myeloid cells or versican represents a potential therapeutic strategy for combating metastatic disease.
