地西他濱(decitabine, DAC)結(jié)構(gòu)式,，圖片來自維基共享資源,。
利用細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，來自約翰霍普金斯大學(xué)基梅爾癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)兩種曾經(jīng)被認(rèn)為在人癌癥治療中毒性過強(qiáng)的藥物的新用途,。這兩種藥物阿扎胞苷(azacitidine, AZA)和地西他濱(decitabine, DAC)是DNA去甲基化試劑,，通過校正導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生的DNA甲基化變化來發(fā)揮作用。
研究人員說,，他們發(fā)現(xiàn)這兩種藥物也能夠靶向一小群危險(xiǎn)性的能夠自我更新的細(xì)胞,，即癌干細(xì)胞(cancer stem cell, 譯者注：也常譯作腫瘤干細(xì)胞)。鑒于癌干細(xì)胞逃避大多數(shù)抗癌藥物治療并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和擴(kuò)散，所以這項(xiàng)研究有可能讓人們開發(fā)出一種新的抗癌療法,。相關(guān)研究結(jié)果于2012年3月20日發(fā)表在《細(xì)胞》子刊《癌細(xì)胞》期刊上,。研究人員還說，他們在細(xì)胞培養(yǎng)物上的測試結(jié)果證實(shí)低劑量的AZA和DAC藥物在乳腺癌,、肺癌和結(jié)腸癌上產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng),。約翰霍普金斯大學(xué)基梅爾癌癥研究中心副主任和腫瘤學(xué)教授Stephen Baylin博士認(rèn)為，這兩種藥物可能重新激活阻止癌癥生長的基因,，從而很快導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡或DNA損傷,。
因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)高劑量AZA和DAC藥物過于毒性，所以很多癌癥專家已經(jīng)放棄用它們來治療常見性癌癥,，而且也很少有研究揭示它們可能如何抵抗癌癥,。Baylin和他的同事Cynthia Zahnow博士因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)這兩種藥物低劑量時(shí)有益于骨髓增生異常綜合癥(myelodysplastic syndrome，一種白血病前期疾病)病人,，于是便決定對它們進(jìn)行一番研究,。他們在細(xì)胞培養(yǎng)物測試中也發(fā)現(xiàn)它們低劑量時(shí)也有益于一小部分晚期癌癥病人。
低劑量藥物治療逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞遺傳途徑,，包括那些控制細(xì)胞周期的,、細(xì)胞修復(fù)、細(xì)胞成熟,、細(xì)胞分化,、免疫細(xì)胞相互作用和細(xì)胞死亡的基因。盡管在單個(gè)腫瘤細(xì)胞之間這些影響存在變化,，但是科學(xué)家總體上發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)到一種更加正常的狀態(tài)并且最終死掉,。這些結(jié)果部分上是由于DNA甲基化發(fā)生變化而導(dǎo)致的。Zahnow說,，DNA甲基化變化開啟某些基因,，同時(shí)關(guān)閉其他一些基因。
研究小組也測試了AZA和DAC藥物在一種被認(rèn)為促進(jìn)癌癥生長和抵抗標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療方法的轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞上的療效,。人們在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室腫瘤模式中很難研究轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞(metastatic cell),，這是因?yàn)樗鼈兺鶑脑寄[瘤中脫離下來，在血液和淋巴液中到處漂浮,。在這項(xiàng)研究中,，研究小組重建了轉(zhuǎn)移性癌干細(xì)胞環(huán)境，允許癌干細(xì)胞作為漂浮球體(floating sphere)進(jìn)行生長,。Zahnow說,，“這些細(xì)胞作為懸浮球體生長得很好，但是當(dāng)我們用AZA處理它們時(shí),，球體的大小和數(shù)量發(fā)生顯著性降低,。”
約翰霍普金斯大學(xué)Charles Rudin博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組于2011年年底在Cancer Discovery期刊上發(fā)表的肺癌臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明,，這兩種藥物使得肺癌對標(biāo)準(zhǔn)抗癌藥物治療更加敏感。這意味著它們可能成為組合療法的一部分而不是單獨(dú)用來進(jìn)行治療,，同時(shí)它們也可能成為病人個(gè)人化治療的一部分,，因?yàn)檫@些病人所患的癌癥擁有特異性的表觀遺傳譜和基因譜(genetic profile)。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.ccr.2011.12.029
PMC:
PMID:
Transient Low Doses of DNA-Demethylating Agents Exert Durable Antitumor Effects on Hematological and Epithelial Tumor Cells
Hsing-Chen Tsai, Huili Li, Leander Van Neste, Yi Cai, Carine Robert, Feyruz V. Rassool, James J. Shin, Kirsten M. Harbom, Robert Beaty, Emmanouil Pappou, James Harris, Ray-Whay Chiu Yen, Nita Ahuja, Malcolm V. Brock, Vered Stearns, David Feller-Kopman, Lonny B. Yarmus, Yi-Chun Lin, Alana L. Welm, Jean-Pierre Issa, Il Minn, William Matsui, Yoon-Young Jang, Saul J. Sharkis, Stephen B. Baylin, Cynthia A. Zahnow
Reversal of promoter DNA hypermethylation and associated gene silencing is an attractive cancer therapy approach. The DNA methylation inhibitors decitabine and azacitidine are efficacious for hematological neoplasms at lower, less toxic, doses. Experimentally, high doses induce rapid DNA damage and cytotoxicity, which do not explain the prolonged time to response observed in patients. We show that transient exposure of cultured and primary leukemic and epithelial tumor cells to clinically relevant nanomolar doses, without causing immediate cytotoxicity, produce an antitumor “memory” response, including inhibition of subpopulations of cancer stem-like cells. These effects are accompanied by sustained decreases in genomewide promoter DNA methylation, gene reexpression, and antitumor changes in key cellular regulatory pathways. Low-dose decitabine and azacitidine may have broad applicability for cancer management.
