2012年4月9日,，發(fā)表在Blood雜志上的一項研究表明：一種新的毒性小的抗白血病化合物能成功治療T細胞急性淋巴細胞白血病的斑馬魚,，研究結(jié)果證實該化合物有可能成為一種針對人白血病的新藥物。
T細胞急性淋巴細胞白血病是一種白細胞中的基因突變,，導致正常未成熟T細胞發(fā)展成白血病細胞,。白血病細胞能迅速進入血液和身體的其他部位，誘發(fā)一些危及生命的癥狀包括出血過多和頻繁的感染癥狀,。
盡管在過去50年中治療白血病中取得了重大進展,，尤其是多藥化療，化療因為能攻擊癌細胞與正常細胞因此是劇毒的,。此外,，T細胞急性淋巴細胞白血病患者會復發(fā)，通常預后也有很差,，這些疾病特征強調(diào)不同于當前T細胞急性淋巴細胞白血病高毒性和高死亡率的治療手段,，開發(fā)更有針對性的治療是很有必要的。
由于未成熟的T細胞和T細胞急性淋巴細胞白血病細胞存在共同的發(fā)展和活化途徑,，猶他州大學Huntsman癌癥研究所副教授Nikolaus Trede博士和他的同事運用斑馬魚發(fā)現(xiàn)了一種可以抗白血病的化合物,。
Trede博士說：因為斑馬魚與人類基因組和免疫系統(tǒng)有許多相似之處，斑馬魚作為研究許多癌癥包括白血病的優(yōu)秀模型,，研究人員很容易在斑馬魚上進行基因改造,。
Trede博士團隊運用熒光標記未成熟T細胞的斑馬魚來幫助確定是否所測試的化合物能否消除這些細胞,，同時又不影響任何其他類型的細胞或危及魚的整體健康。他們篩選了26,400個分子,，并確定新的分子化合物Lenaldekar有效地消除斑馬魚的不成熟的T細胞,，對T細胞急性淋巴細胞白血病也有效，同時又沒有對其他類型細胞造成重大的細胞毒性,。
確認Lenaldekar在體外有效性后,，研究者在T細胞急性淋巴細胞白血病斑馬魚和小鼠模型測試了其療效。經(jīng)過14天的治療期間,，研究人員發(fā)現(xiàn)給予Lenaldekar的斑馬魚中超過60％的斑馬魚保持了長期的癥狀緩解（超過9個月）,，而正常對照組40天時就死亡了。同樣,，在小鼠模型,，Lenaldekar也表現(xiàn)出了減緩疾病進展功效。
然后該小組檢查該化合物對直接取自臨床病患包括慢性髓性白血?。–ML）和B細胞急性淋巴細胞白血病患者等身上的細胞的功效,。測試患者樣本后，研究人員發(fā)現(xiàn)Lenaldekar是積極有效的,。
除了證實Lenaldekar的功效外,，研究人員還發(fā)現(xiàn)該化合物發(fā)揮作用的機制與目前白血病治療方法不同，Lenaldekar既能抑制促進白血病細胞生存的信號途徑,，也能抑制控制細胞分裂過程的信號通路,，以此破壞白血病細胞的增殖導致其死亡。（生物谷：Bioon）
doi:10.1182/blood-2011-12-398818
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Zebrafish screen identifies novel compound with selective toxicity against leukemia
Suzanne Ridges1, Will L. Heaton1, Deepa Joshi1, Henry Choi1, Anna Eiring1, Lance Batchelor1, Priya Choudhry1, Elizabeth J. Manos1, Hossein Sofla1, et al.
To detect targeted anti-leukemia agents we have designed a novel, high-content in vivo screen using genetically engineered, T cell-reporting zebrafish. We exploited the developmental similarities between normal and malignant T lymphoblasts to screen a small molecule library for activity against immature T cells with a simple visual read-out in zebrafish larvae. After screening 26,400 molecules, we identified Lenaldekar (LDK), a compound that eliminates immature T cells in developing zebrafish without affecting the cell cycle in other cell types. LDK is well tolerated in vertebrates and induces long-term remission in adult zebrafish with cMYC-induced T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). LDK causes dephosphorylation of members of the PI3 kinase/AKT/mTOR pathway and delays sensitive cells in late mitosis. Among human cancers, LDK selectively affects survival of hematopoietic malignancy lines and primary leukemias, including therapy-refractory B-ALL and CML samples, and inhibits growth of human T-ALL xenografts. This work demonstrates the utility of our method using zebrafish for anti-neoplastic candidate drug identification and suggests a new approach for targeted leukemia therapy. While our efforts focused on leukemia therapy, this screening approach has broad implications as it can be translated to other cancer types involving malignant degeneration of developmentally arrested cells.
