研究小組分析探討了癌癥中最常見的基因改變后，為開發(fā)抑制這種基因的藥物奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ),。一項(xiàng)癌癥遺傳學(xué)研究指出MCL1基因所編碼的蛋白質(zhì)有助于保持細(xì)胞存活,。這項(xiàng)新的研究針對抑制MCL1活性的化合物，并且研究了能預(yù)測腫瘤生存是否依賴于MCL1的一個(gè)重要伴侶基因,?？傊撗芯繛殚_發(fā)靶向MCL1的新療法鋪平了道路,。
Broad癌癥計(jì)劃項(xiàng)目Todd Golub,、癌癥研究所人類癌癥基因研究者主任Charles A. Dana在Dana-Farber說：MCL1是癌癥治療靶標(biāo)并不是顯而易見。Golub也是在哈佛醫(yī)學(xué)院霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所教授,。但是,，一旦明確我們希望在腫瘤細(xì)胞中關(guān)閉MCL1，我們面臨另外兩個(gè)問題：我們不知道腫瘤生存是否依賴于MCL1,，而且也沒有發(fā)現(xiàn)藥物能抑制該信號通路,。
在Cancer Cell雜志上的論文中， Golub和他的同事鑒定了能降低MCL1基因表達(dá)的幾種化學(xué)成分,，并且揭示了MCL1和促進(jìn)腫瘤生存基因（BCL-XL）之間的關(guān)系,。該研究小組利用Broad研究所的資源，包括最近出版的癌癥細(xì)胞株百科全書（CCLE）和RNAi篩選技術(shù),，以便更好地了解如何靶向作用于MCL1,。
MCL1經(jīng)常在人類癌癥中表達(dá)提高，也就是說,，在腫瘤中該基因有多個(gè)副本,。抑制腫瘤細(xì)胞株的MCL1，能確定哪些腫瘤細(xì)胞依賴于MCL1生存,。然后,，研究人員尋找一種遺傳性的標(biāo)記，準(zhǔn)確地預(yù)測哪些細(xì)胞株依賴于MCL1生存,?；駼CL-XL保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于死亡顯然是最好的預(yù)測指標(biāo)?；駼CL-XL的存在,，癌細(xì)胞就能夠生存，甚至當(dāng)MCL1被抑制后也能生存,。
針對BCL-XL的藥物目前在臨床試驗(yàn)中,。這項(xiàng)新的研究揭示了腫瘤細(xì)胞中兩個(gè)基因的高表達(dá),，針對這兩個(gè)基因的聯(lián)合療法可有效治療腫瘤,。
研究人員還測試了近3000個(gè)化合物，尋找那些能抑制MCL1表達(dá)的化合物,?；衔镏皇翘烊换衔锢坠?，為了確定雷公藤的功效，研究人員利用Broad創(chuàng)建的資源：Connectivity Map,，利用此資源研究人員可以將藥物,、基因和疾病相聯(lián)系起來,。
基于Connectivity Map，研究人員發(fā)現(xiàn)雷公藤似乎是一個(gè)經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,，也就是說，它應(yīng)該可能會(huì)抑制所有基因的表達(dá),。如果你使用一個(gè)轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的劑量,，結(jié)果會(huì)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基因轉(zhuǎn)錄會(huì)以一個(gè)溫和的速度減少，但MCL1的水平會(huì)急劇下降,。”
轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如雷公藤可能對研究MCL1的生物功能探測有用,，但Golub強(qiáng)調(diào)：用化學(xué)基因組學(xué)方法以找到一種方式來抑制MCL1，目前,，我們決心找到更好的MCL1的小分子抑制劑。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1016/j.ccr.2012.02.028
PMC:
PMID:
Chemical Genomics Identifies Small-Molecule MCL1 Repressors and BCL-xL as a Predictor of MCL1 Dependency
Guo Wei, Adam A. Margolin, Leila Haery, Emily Brown, Lisa Cucolo, Bina Julian, Shyemaa Shehata, Andrew L. Kung, Rameen Beroukhim, Todd R. GolubSee
MCL1, which encodes the antiapoptotic protein MCL1, is among the most frequently amplified genes in human cancer. A chemical genomic screen identified compounds, including anthracyclines, that decreased MCL1 expression. Genomic profiling indicated that these compounds were global transcriptional repressors that preferentially affect MCL1 due to its short mRNA half-life. Transcriptional repressors and MCL1 shRNAs induced apoptosis in the same cancer cell lines and could be rescued by physiological levels of ectopic MCL1 expression. Repression of MCL1 released the proapoptotic protein BAK from MCL1, and Bak deficiency conferred resistance to transcriptional repressors. A computational model, validated in vivo, indicated that high BCL-xL expression confers resistance to MCL1 repression, thereby identifying a patient-selection strategy for the clinical development of MCL1 inhibitors.
