根加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）Helen Diller Family癌癥綜合中心醫(yī)生科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)完成的一項(xiàng)研究證實(shí)：治療人類白血病中最常見的類型之一急性髓細(xì)胞性白血病關(guān)鍵可能在于FLT3基因的突變,。
本周發(fā)表在《自然》雜志上的研究證明FLT3基因的激活突變可以作為急性髓細(xì)胞白血病治療的靶標(biāo),，以此靶標(biāo)可開發(fā)出新的藥物。
加州大學(xué)舊金山分校綜合癌癥中心Neil Shah博士說：這些突變對(duì)白血病細(xì)胞的生存至關(guān)重要,，我們的研究結(jié)果還表明FLT3基因的耐藥性突變可能是未來靶向藥物開發(fā)的趨勢,，將有望重燃開發(fā)FLT3基因抑制劑治療急性髓細(xì)胞白血病的希望
新的研究工作也揭示少數(shù)通過針對(duì)FTL3的老一代藥物治療急性髓細(xì)胞性白血病在臨床試驗(yàn)中失敗的原因,。原因在于這些藥物并不是缺乏靶向精確度，而是缺乏抑制癌癥所需的足夠力度,，也即對(duì)作用位點(diǎn)的作用強(qiáng)度不夠,。
Shah認(rèn)為抑制FLT3的所有耐藥形式的組合療法或許可以給患者帶來更好的治療結(jié)果,，他的實(shí)驗(yàn)室正努力確定這些化合物組合，使藥物組合盡快走向臨床,。
在過去的幾十年中,，當(dāng)更好的診斷測試、成像技術(shù)和治療方法降低了其他類型癌癥死亡率時(shí),，急性髓細(xì)胞白血病患者的5年生存率并沒有提高,。根據(jù)國家癌癥研究所，1,256名美國人中將有一人被診斷患有急性髓細(xì)胞性白血病,。
癌癥治療的目的是想從骨髓中完全消除癌細(xì)胞,，從幾年前的研究發(fā)現(xiàn)來看，許多急性髓細(xì)胞性白血病患者存在FTL3基因的激活突變,，基因突變與預(yù)后差有關(guān),。科學(xué)家們推測這種突變基因可能是抗癌的有效途徑,，但只有當(dāng)基因?qū)Π籽〖?xì)胞生存至關(guān)重要時(shí),，上述推測才成立。
臨床上測試了幾種針對(duì)FTL3基因的藥物,，但都未能緩解病情,，發(fā)揮療效。這些失敗的原因有兩個(gè)：要么FTL3的基因突變對(duì)癌癥和白血病細(xì)胞的生存不起決定性作用,，要么藥物本身無法達(dá)到抑制FLT3的程度（目的）,。
研究人員正在尋找可以專門針對(duì)這些突變的化合物，目前已確定了幾個(gè)有前途的候選藥物,，其中之一正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),。
這項(xiàng)研究由白血病和淋巴瘤協(xié)會(huì)、多麗絲·杜克慈善基金會(huì)和國家癌癥研究所,、國立衛(wèi)生研究院等資助,。
這項(xiàng)研究合作單位包括美國加州大學(xué)伯克利分校、加州大學(xué)舊金山分校,、西奈山醫(yī)學(xué)院,、美國約翰霍普金斯大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)和圣地亞哥Ambit生物科技公司等,。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1038/nature11016
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Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia.
Catherine C. Smith, Qi Wang, Chen-Shan Chin, Sara Salerno, Lauren E. Damon, et al.
Effective targeted cancer therapeutic development depends upon distinguishing disease-associated ‘driver’ mutations, which have causative roles in malignancy pathogenesis, from ‘passenger’ mutations, which are dispensable for cancer initiation and maintenance. Translational studies of clinically active targeted therapeutics can definitively discriminate driver from passenger lesions and provide valuable insights into human cancer biology. Activating internal tandem duplication (ITD) mutations in FLT3 (FLT3-ITD) are detected in approximately 20% of acute myeloid leukaemia (AML) patients and are associated with a poor prognosis1. Abundant scientific2 and clinical evidence1, 3, including the lack of convincing clinical activity of early FLT3 inhibitors4, 5, suggests that FLT3-ITD probably represents a passenger lesion. Here we report point mutations at three residues within the kinase domain of FLT3-ITD that confer substantial in vitro resistance to AC220 (quizartinib), an active investigational inhibitor of FLT3, KIT, PDGFRA, PDGFRB and RET6, 7; evolution of AC220-resistant substitutions at two of these amino acid positions was observed in eight of eight FLT3-ITD-positive AML patients with acquired resistance to AC220. Our findings demonstrate that FLT3-ITD can represent a driver lesion and valid therapeutic target in human AML. AC220-resistant FLT3 kinase domain mutants represent high-value targets for future FLT3 inhibitor development efforts.
