癌細胞，科學家提出了一種新的策略：通過重新激活基因可以使得癌癥細胞收縮甚至死亡,。研究者希望他們的新發(fā)現(xiàn)可以為抗癌藥物的研發(fā)提供一些幫助,。(Credit: National Cancer Institute)
近日，來自美國賓州州立大學的研究者提出了一種新的策略：通過重新激活基因可以使得癌癥細胞收縮甚至死亡,。研究者希望他們的新發(fā)現(xiàn)可以為抗癌藥物的研發(fā)提供一些幫助,。相關的研究成果刊登在了近日的國際雜志The Journal of Biological Chemistry上。
由研究者Wang Yanming領導的研究小組早期對基因PAD4（肽?；彼崦搧啺访?4）進行研究,，該基因可以編碼生成PAD4酶，以前的研究證明,，PAD4基因可以保護機體免受感染,。研究者對比了含有正常功能PAD4的小鼠以及缺失該基因的小鼠，發(fā)現(xiàn),，當用細胞感染兩組小鼠時,，正常小鼠可以明顯抵御細菌的感染,，并且可以殺死30%的有害細菌,；然而缺失PAD4的小鼠只能殺死10%的有害細菌。研究者發(fā)現(xiàn)含有PAD4基因的細胞可以構建一個有保護性的,，免于細菌感染的網(wǎng)絡（NET）,，這個網(wǎng)絡可以明顯抵抗細菌的感染,。
如今，在這項新的研究中,，研究者Wang和研究小組成員重點研究PAD4基因的別的效應,。PAD4基因是機體免疫系統(tǒng)的關鍵基因，該基因的高表達卻和自身免疫疾病有關,，比如風濕性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥有關,。而且在特定的癌癥，如乳腺癌,、肺癌和骨癌中,，PAD4酶的水平是明顯升高的。Wang教授表示,，我們都知道PAD4基因扮演的是沉默腫瘤抑制基因的作用,。因此抑制該基因的功能，將使得腫瘤抑制基因可以有效地抵御癌癥,。
為了驗證這種說法,，研究者在患癌小鼠中通過一些小分子來抑制PAD4酶的功能，結果發(fā)現(xiàn),，當加入了PAD4酶的抑制劑后,，使用化療藥物阿霉素可以明顯使腫瘤收縮70%。而且,，使用PAD4酶抑制劑不會對健康組織有較大的損傷,。當前的化療藥物比如說阿霉素不僅僅攻擊腫瘤細胞，而且攻擊健康的機體組織,。這就是為什么化療病人遭受著痛苦的副作用,，如脫頭發(fā)、惡心以及體重減輕等,。因為PAD4療法表現(xiàn)出的低毒性和低副作用,，這將有可能是替代化學療法的一種很有希望的癌癥療法。
Wang教授同時解釋了PAD4基因的雙面性,，一方面可以抵御細菌的感染,；另一方面，可以抑制腫瘤抑制基因的正常功能,。我們的祖先并沒有任何抗生素,，因此細菌感染很容易引發(fā)死亡，尤其是在年輕人中,。因此過度活躍的PAD4對于NET網(wǎng)絡或者抵御細菌感染表現(xiàn)出優(yōu)勢,；但是從另外一方面來講，如今人類使用了大量的抗生素,，我們的確比我們祖先壽命長了很多,。但是PAD4的負面效應卻可以引發(fā)癌癥和自身免疫疾病的發(fā)生,。因此，當前如果過度表達基因PAD4,，雖然可以高效地抵御細菌感染,，但是同樣也增加了我們患癌致死的風險。
這項研究由國立癌癥研究院等機構贊助,。（生物谷：T.Shen編譯）
doi:10.1074/jbc.M112.375725
PMC:
PMID:
Anticancer PAD inhibitors regulate the autophagy flux and the mammalian target of rapamycin complex 1 activity
Yuji Wang1, Pingxin Li1, Shu Wang1, Jing Hu1, Xiangyun Amy Chen1, Jianhui Wu1, Megan Fisher1, Kira Oshaben1, Na Zhao1, Ying Gu1, Dong Wang2, Gong Chen1 and Yanming Wang1,*
Tumor suppressor genes are frequently silenced in cancer cells by enzymes catalyzing epigenetic histone modifications. The peptidylarginine deiminase family member PAD4 (also called PADI4) is markedly overexpressed in a majority of human cancers, suggesting that PAD4 is a putative target for cancer treatment. Here, we have generated novel PAD inhibitors with low micromolar IC50 in PAD activity and cancer cell growth inhibition. The lead compound YW3-56 alters the expression of genes controlling the cell cycle and cell death, including SESN2 that encodes an upstream inhibitor of the mTORC1 signaling pathway. Guided by the gene expression profile analyses with YW3-56, we found that PAD4 functions as a corepressor of p53 to regulate SESN2 expression by histone citrullination in cancer cells. Consistent with the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) inhibition by SESN2, the phosphorylation of its substrates including p70S6K and 4E-BP1 was decreased. Furthermore, macroautophagy is perturbed after YW3-56 treatment in cancer cells. In a mouse xenograft model, YW3-56 demonstrates cancer growth inhibition activity with little if any detectable adverse effect to vital organs, while a combination of PAD4 and HDAC inhibitors further decreases tumor growth. Taken together, our work found that PAD4 regulates the mTORC1 signaling pathway and PAD inhibitors are potential anticancer reagents that activate tumor suppressor gene expression alone or in combination with HDAC inhibitors.
