大多數(shù)試驗(yàn)性癌癥藥物根本無(wú)法推向市場(chǎng)，因?yàn)樗鼈冊(cè)谠缙诘呐R床試驗(yàn)中并沒(méi)有幫助足夠多的人,。然而即便在這些“失敗”的藥物試驗(yàn)中，研究人員依然能夠看到一些病人的腫瘤明顯縮小了,。由于目前還不清楚為什么一些人對(duì)藥物有響應(yīng)而大多數(shù)人沒(méi)有,，科學(xué)家通常都是搖搖頭后繼續(xù)前進(jìn)。
然而,，8月23日,，Science發(fā)表的一篇研究論文報(bào)告說(shuō)，通過(guò)對(duì)這樣一個(gè)異常病人的腫瘤進(jìn)行全基因組測(cè)序,，研究人員已經(jīng)找到了當(dāng)她服用一種對(duì)其他人沒(méi)有幫助的試驗(yàn)藥物后,，腫瘤完全消失的原因。這種癌癥藥物如今有了一個(gè)新的生機(jī)，并且這樣的試驗(yàn)或許有助于挽救其他在實(shí)驗(yàn)室研究中表現(xiàn)出希望,，但在臨床測(cè)試中早早敗下陣來(lái)的癌癥藥物,。
美國(guó)紐約市紀(jì)念斯隆—凱特琳癌癥中心（MSKCC）的研究人員，對(duì)于一位轉(zhuǎn)移性膀胱癌女患者在接受了一種名為依維莫司的藥物治療后腫瘤全消的案例感到困惑不解——這種藥物的靶點(diǎn)是參與細(xì)胞生長(zhǎng)的被稱為mTORC1的蛋白質(zhì),。依維莫司對(duì)于臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)人都沒(méi)有作用,，并且作為單一的膀胱癌治療藥物已經(jīng)被放棄。然而MSKCC及紐約市維爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的內(nèi)科學(xué)家David Solit指出,，這位患者在兩年半的時(shí)間里都沒(méi)有患上癌癥——對(duì)于這種耐受化療的癌癥而言,，這是一個(gè)“史無(wú)前例的漂亮結(jié)果”。
Solit的研究小組針對(duì)mTORC1通道中的幾個(gè)基因突變對(duì)這位女患者的腫瘤進(jìn)行了測(cè)試,，但卻一無(wú)所獲,。因此在與加利福尼亞大學(xué)舊金山分校生物信息學(xué)家Barry Taylor的實(shí)驗(yàn)室的合作中，為了進(jìn)行全基因組測(cè)序,，Solit的研究小組向一間商業(yè)實(shí)驗(yàn)室寄出了一份女患者的腫瘤樣本,。
通過(guò)將腫瘤基因組與女患者的正常脫氧核糖核酸（DNA）進(jìn)行比較，研究人員在兩個(gè)基因——NF2和TSC1（1型結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體）——中發(fā)現(xiàn)了突變,，實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)表明,，這兩種基因都位于mTORC1的通道中。TSC1（而非NF2）中的突變還出現(xiàn)在其他幾個(gè)膀胱癌樣本中,。盡管TSC1并沒(méi)有顯示在科學(xué)家的“雷達(dá)”上,，但這種基因可能參與其中是講得通的：生下來(lái)就攜帶了一個(gè)TSC1突變的人后來(lái)會(huì)發(fā)育出良性腫瘤。研究人員隨后在同一個(gè)失敗的藥物試驗(yàn)中另外13名患者體內(nèi)尋找了TSC1突變,。其中4位腫瘤縮小患者的TSC1存在突變,，但在剩下的9人中，只有1人攜帶了突變卻沒(méi)有對(duì)藥物發(fā)生響應(yīng),。
Solit和其他學(xué)者打算對(duì)腫瘤攜帶了一個(gè)TSC1突變的膀胱癌患者進(jìn)行篩查,，從而使其能夠在這些患者中更進(jìn)一步測(cè)試依維莫司和其他以mTORC1為靶點(diǎn)的藥物。Solit表示：“現(xiàn)在我們有了一個(gè)明確的前進(jìn)道路,。”并且他認(rèn)為,，相同的方法還能夠用在其他的臨床試驗(yàn)中。Solit說(shuō)：“這將改變我們看待這些異常病例的方式,。”他指出,，盡管研究人員已經(jīng)知道某些癌癥藥物只對(duì)在腫瘤中攜帶了特定突變的病人起作用，而全基因組測(cè)序?qū)⒂兄谧R(shí)別更多這樣的遺傳變化,。
波士頓市馬薩諸塞州總醫(yī)院的癌癥研究人員José Baselga說(shuō)：“這是一個(gè)偉大的故事,。”曾主持過(guò)一項(xiàng)依維莫司乳腺癌臨床試驗(yàn)的Baselga如今希望對(duì)患者進(jìn)行TSC1突變測(cè)試，從而看看它們是否解釋了為什么一些人的響應(yīng)要好于其他人,。Baselga認(rèn)為,，這項(xiàng)研究同時(shí)表明,，與只用幾個(gè)候選人來(lái)測(cè)試一種腫瘤相比，找到藥物的敏感基因需要做得更多,。他表示：“我們或許不得不走得更遠(yuǎn),。”（生物谷Bioon.com）
doi:10.1126/science.1226344
PMC:
PMID:
Genome Sequencing Identifies a Basis for Everolimus Sensitivity
Gopa Iyer1,2,3, Aphrothiti J. Hanrahan1, Matthew I. Milowsky2,3, Hikmat Al-Ahmadie4, Sasinya N. Scott1, Manickam Janakiraman1, Mono Pirun5, Chris Sander5, Nicholas D. Socci6, Irina Ostrovnaya7, Agnes Viale8, Adriana Heguy1, Luke Peng1, Timothy A. Chan1, Bernard Bochner9, Dean F. Bajorin2,3, Michael F. Berger4, Barry S. Taylor5,*,?, David B. Solit1,2,3,*
Cancer drugs often induce dramatic responses in a small minority of patients. We used whole-genome sequencing to investigate the genetic basis of a durable remission of metastatic bladder cancer in a patient treated with everolimus, a drug that inhibits the mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway. Among the somatic mutations was a loss-of-function mutation in TSC1 (tuberous sclerosis complex 1), a regulator of mTOR pathway activation. Targeted sequencing revealed TSC1 mutations in about 8% of 109 additional bladder cancers examined, and TSC1 mutation correlated with everolimus sensitivity. These results demonstrate the feasibility of using whole-genome sequencing in the clinical setting to identify previously occult biomarkers of drug sensitivity that can aid in the identification of patients most likely to respond to targeted anticancer drugs.
