近日,，我國科學家利用先進DNA測序技術(shù)對乙肝病毒感染相關(guān)的肝癌原發(fā)灶和侵犯肝臟門靜脈的轉(zhuǎn)移灶的全部基因組外顯子進行比對分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞存在347個突變基因,，平均每個腫瘤樣本有30-40個基因突變，其中大多數(shù)基因突變是第一次在肝癌樣本中發(fā)現(xiàn),，并且在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中同時出現(xiàn),，“說明肝癌發(fā)病和轉(zhuǎn)移與基因突變密切相關(guān)，而轉(zhuǎn)移相關(guān)基因在原發(fā)腫瘤中即發(fā)生突變,，而非腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生,。”另外從堿基突變規(guī)律發(fā)現(xiàn),，突變除受黃曲霉素和內(nèi)源代謝產(chǎn)物影響外，也可能與植物特定成分如馬兜鈴酸和塑料工業(yè)污染物有關(guān),。
相關(guān)研究成果于8月27日在國際頂尖學術(shù)雜志《自然—遺傳學》（Nature Genetics）網(wǎng)上發(fā)表,。有關(guān)專家高度評價“這是第一次利用新型大規(guī)模基因組分析技術(shù)研究肝癌轉(zhuǎn)移問題,，所獲結(jié)果將為肝癌診斷,、預(yù)后、治療以及開發(fā)新型治療藥物奠定基礎(chǔ),。”
肝癌是一種嚴重威脅人們健康的惡行腫瘤,，素有“癌王”之稱，每年約有70萬死于肝癌,。在中國,，肝癌每年發(fā)病人數(shù)超過25萬人，其發(fā)病率主要與乙肝病毒感染以及食物受黃曲霉素污染有關(guān),。肝癌死亡的原因主要與其高度轉(zhuǎn)移特性有關(guān),，常常侵犯肝內(nèi)血管而后廣泛轉(zhuǎn)移而導致患者死亡。“但導致肝癌轉(zhuǎn)移的分子機制不清楚,，尤其決定腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的內(nèi)在變異基因尚沒有確定,。”韓澤廣表示，“而確定關(guān)鍵突變基因?qū)榛颊叩脑\斷,、分型和靶向治療奠定堅實基礎(chǔ),。”
這為了篩選和鑒定肝癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵突變基因，韓澤廣,、鄧慶和黃健領(lǐng)導的上海交大醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院和國家人類基因組南方研究中心腫瘤基因組課題組與上海生物芯片國家工程研究中心,、復旦大學中山醫(yī)院、無錫市人民醫(yī)院等合作,，在國家科技部973計劃和衛(wèi)生部“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項等支持下,，開展了這項研究工作。
這為了確定哪個突變基因在肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用,，研究人員進一步對這些突變基因在大量肝癌樣本中進行評估以及大規(guī)模的功能實驗分析,。結(jié)果表明，大多數(shù)基因突變不是關(guān)鍵的,，而僅少數(shù)基因突變決定了腫瘤發(fā)病和轉(zhuǎn)移,，其中ARID1A、VCAM1和CDK14等基因突變發(fā)揮關(guān)鍵作用,。“ARID1A和VCAM1基因在功能正常時起抑制腫瘤細胞作用,，當突變發(fā)生導致基因功能喪失或者表達降低時,，腫瘤細胞會增殖加快,、運動和侵襲能力增強。”目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，13%肝癌患者發(fā)生ARID1A基因突變,；VCAM1除了突變外,，還在多數(shù)肝癌樣本中表達下降。而與細胞增殖相關(guān)CDK14基因突變則會增強該基因功能,，導致細胞生長加快,，促進轉(zhuǎn)移，可能是肝癌治療新靶標,。
該課題組在肝癌基因組學研究獲得國際同行的認可,，韓澤廣教授受國際權(quán)威雜志《基因組和人類遺傳學年鑒》（Annual Review of Genomics and Human Genetics）邀請撰寫綜述（2012年），全面闡述功能基因組學研究尤其包括該課題組對肝癌研究對肝癌發(fā)病機制研究所產(chǎn)生的重大影響和潛在臨床應(yīng)用價值,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ng.2391
PMC:
PMID:
Exome sequencing of hepatitis B virus–associated hepatocellular carcinoma
Jian Huang,Qing Deng,Qun Wang,Kun-Yu Li,Ji-Hong Dai,Niu Li,Zhi-Dong Zhu,Bo Zhou,Xiao-Yan Liu,Rui-Fang Liu,Qian-Lan Fei,Hui Chen,Bing Cai,Boping Zhou,Hua-Sheng Xiao,Lun-Xiu Qin& Ze-Guang Han
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide and shows a propensity to metastasize and infiltrate adjacent and more distant tissues1. HCC is associated with multiple risk factors, including hepatitis B virus (HBV) infection, which is especially prevalent in China. Here, we used exome sequencing to identify somatic mutations in ten HBV-positive individuals with HCC with portal vein tumor thromboses (PVTTs), intrahepatic metastases. Both C:G>A:T and T:A>A:T transversions were frequently found among the 331 non-silent mutations. Notably, ARID1A, which encodes a component of the SWI/SNF chromatin remodeling complex, was mutated in 14 of 110 (13%) HBV-associated HCC specimens. We used RNA interference to assess the roles of 91 of the confirmed mutated genes in cellular survival. The results suggest that seven of these genes, including VCAM1 and CDK14, may confer growth and infiltration capacity to HCC cells. This study provides a view of the landscape of somatic mutations that may be implicated in advanced HCC.
