近日,，我國(guó)科學(xué)家利用先進(jìn)DNA測(cè)序技術(shù)對(duì)乙肝病毒感染相關(guān)的肝癌原發(fā)灶和侵犯肝臟門(mén)靜脈的轉(zhuǎn)移灶的全部基因組外顯子進(jìn)行比對(duì)分析,，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞存在347個(gè)突變基因，平均每個(gè)腫瘤樣本有30-40個(gè)基因突變,，其中大多數(shù)基因突變是第一次在肝癌樣本中發(fā)現(xiàn),，并且在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中同時(shí)出現(xiàn),，“說(shuō)明肝癌發(fā)病和轉(zhuǎn)移與基因突變密切相關(guān),，而轉(zhuǎn)移相關(guān)基因在原發(fā)腫瘤中即發(fā)生突變,，而非腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)生。”另外從堿基突變規(guī)律發(fā)現(xiàn),，突變除受黃曲霉素和內(nèi)源代謝產(chǎn)物影響外,，也可能與植物特定成分如馬兜鈴酸和塑料工業(yè)污染物有關(guān)。
相關(guān)研究成果于8月27日在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)雜志《自然—遺傳學(xué)》（Nature Genetics）網(wǎng)上發(fā)表,。有關(guān)專(zhuān)家高度評(píng)價(jià)“這是第一次利用新型大規(guī)?；蚪M分析技術(shù)研究肝癌轉(zhuǎn)移問(wèn)題，所獲結(jié)果將為肝癌診斷,、預(yù)后,、治療以及開(kāi)發(fā)新型治療藥物奠定基礎(chǔ)。”
肝癌是一種嚴(yán)重威脅人們健康的惡行腫瘤,，素有“癌王”之稱,，每年約有70萬(wàn)死于肝癌。在中國(guó),，肝癌每年發(fā)病人數(shù)超過(guò)25萬(wàn)人,，其發(fā)病率主要與乙肝病毒感染以及食物受黃曲霉素污染有關(guān)。肝癌死亡的原因主要與其高度轉(zhuǎn)移特性有關(guān),，常常侵犯肝內(nèi)血管而后廣泛轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致患者死亡,。“但導(dǎo)致肝癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制不清楚，尤其決定腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的內(nèi)在變異基因尚沒(méi)有確定,。”韓澤廣表示,，“而確定關(guān)鍵突變基因?qū)榛颊叩脑\斷、分型和靶向治療奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),。”
這為了篩選和鑒定肝癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵突變基因,，韓澤廣、鄧慶和黃健領(lǐng)導(dǎo)的上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院和國(guó)家人類(lèi)基因組南方研究中心腫瘤基因組課題組與上海生物芯片國(guó)家工程研究中心,、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院,、無(wú)錫市人民醫(yī)院等合作，在國(guó)家科技部973計(jì)劃和衛(wèi)生部“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專(zhuān)項(xiàng)等支持下,，開(kāi)展了這項(xiàng)研究工作,。
這為了確定哪個(gè)突變基因在肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究人員進(jìn)一步對(duì)這些突變基因在大量肝癌樣本中進(jìn)行評(píng)估以及大規(guī)模的功能實(shí)驗(yàn)分析,。結(jié)果表明,，大多數(shù)基因突變不是關(guān)鍵的，而僅少數(shù)基因突變決定了腫瘤發(fā)病和轉(zhuǎn)移,，其中ARID1A,、VCAM1和CDK14等基因突變發(fā)揮關(guān)鍵作用。“ARID1A和VCAM1基因在功能正常時(shí)起抑制腫瘤細(xì)胞作用,，當(dāng)突變發(fā)生導(dǎo)致基因功能喪失或者表達(dá)降低時(shí),，腫瘤細(xì)胞會(huì)增殖加快、運(yùn)動(dòng)和侵襲能力增強(qiáng),。”目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，13%肝癌患者發(fā)生ARID1A基因突變；VCAM1除了突變外,，還在多數(shù)肝癌樣本中表達(dá)下降,。而與細(xì)胞增殖相關(guān)CDK14基因突變則會(huì)增強(qiáng)該基因功能，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)加快,，促進(jìn)轉(zhuǎn)移,，可能是肝癌治療新靶標(biāo)。
該課題組在肝癌基因組學(xué)研究獲得國(guó)際同行的認(rèn)可,，韓澤廣教授受?chē)?guó)際權(quán)威雜志《基因組和人類(lèi)遺傳學(xué)年鑒》（Annual Review of Genomics and Human Genetics）邀請(qǐng)撰寫(xiě)綜述（2012年）,，全面闡述功能基因組學(xué)研究尤其包括該課題組對(duì)肝癌研究對(duì)肝癌發(fā)病機(jī)制研究所產(chǎn)生的重大影響和潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ng.2391
PMC:
PMID:
Exome sequencing of hepatitis B virus–associated hepatocellular carcinoma
Jian Huang,Qing Deng,Qun Wang,Kun-Yu Li,Ji-Hong Dai,Niu Li,Zhi-Dong Zhu,Bo Zhou,Xiao-Yan Liu,Rui-Fang Liu,Qian-Lan Fei,Hui Chen,Bing Cai,Boping Zhou,Hua-Sheng Xiao,Lun-Xiu Qin& Ze-Guang Han
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide and shows a propensity to metastasize and infiltrate adjacent and more distant tissues1. HCC is associated with multiple risk factors, including hepatitis B virus (HBV) infection, which is especially prevalent in China. Here, we used exome sequencing to identify somatic mutations in ten HBV-positive individuals with HCC with portal vein tumor thromboses (PVTTs), intrahepatic metastases. Both C:G>A:T and T:A>A:T transversions were frequently found among the 331 non-silent mutations. Notably, ARID1A, which encodes a component of the SWI/SNF chromatin remodeling complex, was mutated in 14 of 110 (13%) HBV-associated HCC specimens. We used RNA interference to assess the roles of 91 of the confirmed mutated genes in cellular survival. The results suggest that seven of these genes, including VCAM1 and CDK14, may confer growth and infiltration capacity to HCC cells. This study provides a view of the landscape of somatic mutations that may be implicated in advanced HCC.
