2012年9月13日 電 /生物谷BIOON/ --來自美國達(dá)納法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種靶向降解不需要的蛋白的細(xì)胞內(nèi)復(fù)合體的分子,，能夠殺死對一線藥物萬珂(Velcade)產(chǎn)生耐藥性的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。
根據(jù)近期刊登在Cancer Cell期刊上的一篇論文,，研究人員報道，這種被稱作P5091 的小分子觸發(fā)在實驗室培養(yǎng)的和動物體內(nèi)的耐藥性骨髓瘤細(xì)胞凋亡,，即程序性細(xì)胞死亡,。當(dāng)研究人員把P5091與其他療法結(jié)合使用時，這種抗骨髓瘤效應(yīng)甚至更加強大,。Dharminder Chauhan博士和Ze Tia博士是論文共同第一作者,。
萬珂是一種蛋白酶體(proteasome)抑制劑，被用來治療多發(fā)性骨髓瘤,。盡管萬珂成功地治療很多多發(fā)性骨髓瘤病人,，但是隨著時間的流逝，它經(jīng)常喪失療效,，這就促使科學(xué)家們尋找其他的藥物靶標(biāo),。
蛋白酶體是細(xì)胞內(nèi)的“垃圾處理工廠”,，降解不想要的蛋白。抑制蛋白酶體將導(dǎo)致被廢棄的蛋白積累,，從而促進(jìn)癌細(xì)胞死亡,。蛋白酶體也是較大的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system, UPS)的一部分。這種系統(tǒng)以兩種方式發(fā)揮功能：它能夠附著泛素到細(xì)胞蛋白上,，因而將這些蛋白送到蛋白酶體進(jìn)行降解,；或者它移除泛素，從而讓細(xì)胞不清除這些蛋白,。
細(xì)胞內(nèi),，很多酶有助于附著泛素到蛋白之上或移除蛋白上的泛素。在當(dāng)前的研究中,，研究人員著重研究一種泛素移除蛋白,，即USP7。他們證實USP7作用于很多與癌癥相關(guān)的蛋白：通過降解抑制癌細(xì)胞生長的蛋白,，它允許腫瘤不受限制的生長,。骨髓瘤細(xì)胞含有高水平USP7的病人往往具有較差的存活率。
在這項研究中,，研究人員測試了一種小分子的USP7抑制劑,，即P5091，是否能夠?qū)е聦θf珂和其他當(dāng)前療法產(chǎn)生抵抗性的骨髓瘤細(xì)胞凋亡,。
Chauhan博士陳述道,，“阻斷USP7能夠降低一種被稱作HDM2的癌癥促進(jìn)蛋白的水平，其中HDM2促進(jìn)抑制腫瘤細(xì)胞生長的基因p53和p21的表達(dá),。結(jié)果就是腫瘤細(xì)胞停止生長并且開始死亡。”
論文通信作者Kenneth Anderson博士說,，“在實驗室細(xì)胞培養(yǎng)物中,，P5091導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞死亡。在骨髓瘤模式動物中,，這種分子破壞腫瘤生長,，延長動物存活，而且不傷害正常組織,。”當(dāng)研究人員把P5091和藥物來那度胺(lenalidomide),、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或地塞米松(dexamethasone)結(jié)合在一起使用時，殺死骨髓瘤的效應(yīng)得到顯著性的改善,。盡管P5091本身并沒有作為藥物來使用,，但是這項研究證實不用靶向蛋白酶體本身，但若能夠靶向泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中的其他分子仍能獲得殺死癌細(xì)胞的效應(yīng),，同時不會產(chǎn)生毒性,。
基于這些研究結(jié)果,，Progenra公司計劃在未來的臨床試驗中開展USP7 抑制劑的研究。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1016/j.ccr.2012.08.007
PMC:
PMID:
A Small Molecule Inhibitor of Ubiquitin-Specific Protease-7 Induces Apoptosis in Multiple Myeloma Cells and Overcomes Bortezomib Resistance
Dharminder Chauhan, Ze Tian, Benjamin Nicholson, K.G. Suresh Kumar, Bin Zhou, Ruben Carrasco, Jeffrey L. McDermott, Craig A. Leach, Mariaterresa Fulcinniti, Matthew P. Kodrasov, Joseph Weinstock, William D. Kingsbury, Teru Hideshima, Parantu K. Shah, Stephane Minvielle, Mikael Altun, Benedikt M. Kessler, Robert Orlowski, Paul Richardson, Nikhil Munshi, Kenneth C. Anderson
Bortezomib therapy has proven successful for the treatment of relapsed/refractory, relapsed, and newly diagnosed multiple myeloma (MM); however, dose-limiting toxicities and the development of resistance limit its long-term utility. Here, we show that P5091 is an inhibitor of deubiquitylating enzyme USP7, which induces apoptosis in MM cells resistant to conventional and bortezomib therapies. Biochemical and genetic studies show that blockade of HDM2 and p21 abrogates P5091-induced cytotoxicity. In animal tumor model studies, P5091 is well tolerated, inhibits tumor growth, and prolongs survival. Combining P5091 with lenalidomide, HDAC inhibitor SAHA, or dexamethasone triggers synergistic anti-MM activity. Our preclinical study therefore supports clinical evaluation of USP7 inhibitor, alone or in combination, as a potential MM therapy.
