從1979年發(fā)現(xiàn)至今,，p53已經(jīng)歷經(jīng)30多年的歲月，30年說長不長說短不短,，人們對p53基因的認(rèn)識經(jīng)歷了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重轉(zhuǎn)變,，關(guān)于p53的文章層出不窮，每當(dāng)我們覺得離p53的真相接近之時才發(fā)現(xiàn),，p53仍是我們最熟悉的陌生人,。
來自中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的一組研究人員近期從p53蛋白的降解入手，發(fā)現(xiàn)了一種蛋白能作為E3連接酶,，在某些類型的癌細(xì)胞中,，負(fù)調(diào)控p53的表達(dá)，相關(guān)研究成果公布在1月14日《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上,。
文章的通訊作者是遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張建研究員,，其早年畢業(yè)于四川大學(xué)，2002年入選中科院“百人計劃”,，2004年獲得國家杰出青年科學(xué)基金,，主要從事脊椎動物母源因子與早期發(fā)育的分子調(diào)控，胚胎干細(xì)胞分化與去分化,，以及神經(jīng)發(fā)育與損傷,。
p53自發(fā)現(xiàn)以來就與癌癥結(jié)下了不解之緣，這個人類腫瘤中突變最頻繁的單個基因能通過促進(jìn)細(xì)胞老化來防止細(xì)胞癌變,，通常情況下發(fā)生突變或有危險的細(xì)胞會收到信號讓其停止生長或死亡,，但缺乏p53的細(xì)胞會無視這些信號。因此不少科學(xué)家將其通路作為藥物研發(fā)的靶標(biāo)，但是由于絕大多數(shù)p53調(diào)控蛋白是通過蛋白互作來執(zhí)行功能的，因此難以進(jìn)行有效的藥物控制,。
目前許多p53相關(guān)研究都集中在對其活性的翻譯后調(diào)控上,，其中一個最著名的負(fù)調(diào)節(jié)因子就是泛素蛋白連接酶MDM2,，這是一種E3泛素連接酶,，能通過蛋白酶降解途徑，促進(jìn)p53的降解,。此前研究曾發(fā)現(xiàn)有其它E3連接酶也能負(fù)調(diào)控p53,，但是是否這些E3連接酶在調(diào)控p53方面具有不同,，還是重疊的作用，至今科學(xué)家們還并不清楚,。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種E3連接酶：RNF2（環(huán)指蛋白2）能靶向p53,，促進(jìn)其降解。RNF2的這種E3連接酶活性需要另外一種蛋白的參與,，這種蛋白就是PcG復(fù)合物組成元件：Bmi1蛋白。Polycomb group（PcG）蛋白能形成保守的調(diào)控復(fù)合物,，對染色質(zhì)的表達(dá)轉(zhuǎn)錄具有修飾作用,。
研究人員發(fā)現(xiàn)p53的增加并不會影響RNF2的表達(dá)，這種作用因子與Mdm2不同,，只是在某些細(xì)胞系中降解p53蛋白,，如生殖細(xì)胞瘤細(xì)胞系。如果敲除RNF2,，就會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,，如果減少p53的表達(dá)，則可以逆轉(zhuǎn)這個結(jié)果,。
而且生殖細(xì)胞瘤中RNF2表達(dá)的減少,，也會大量降低腫瘤細(xì)胞的生長,，同時也會導(dǎo)致能恢復(fù)腫瘤細(xì)胞生長的基因減少，這在體外腫瘤細(xì)胞和腫瘤異種移植模型中都得到了驗證,。
此外研究人員還在人類乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)了RNF2和p53表達(dá)之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系,，這些研究結(jié)果均表明,，RNF2是某些細(xì)胞中p53降解途徑中的一種E3連接酶，這表明RNF2也許可以作為治療靶標(biāo),，用于恢復(fù)某些癌細(xì)胞中p53的抑癌作用,。
近期關(guān)于p53，另外來自賓西法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一類新的p53靶基因和調(diào)控分子,，他們指出p53與蘋果酸酶（malic enzyme）同處于一個分子反饋回路,，這說明p53的活性也參與了代謝調(diào)控。這一新發(fā)現(xiàn)解釋了代謝壓力導(dǎo)致細(xì)胞老化的原因,，而p53正是代謝壓力的分子感應(yīng)器,。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1073/pnas.1211604110
PMC:
PMID:
RNF2/Ring1b negatively regulates p53 expression in selective cancer cell types to promote tumor development
Wen-jing Sua,b, Jun-shun Fanga, Feng Chenga,b, Chao Liua, Fang Zhoua, and Jian Zhanga,1
Large numbers of studies have focused on the posttranslational regulation of p53 activity. One of the best-known negative regulators for p53 is MDM2, an E3 ubiquitin ligase that promotes p53 degradation through proteasome degradation pathways. Additional E3 ligases have also been reported to negatively regulate p53. However, whether these E3 ligases have distinct/overlapping roles in the regulation of p53 is largely unknown. In this study, we identify RNF2 (ring finger protein 2) as an E3 ligase that targets p53 for degradation. The E3 ligase activity of RNF2 requires Bmi1 protein, a component of the polycomb group (PcG) complex. The up-regulation of p53 does not affect RNF2 expression. Unlike Mdm2, RNF2 only degrades p53 in selective cell lines, such as those from germ-cell tumors. The knockdown of RNF2 induces apoptosis, which can be rescued through the reduction of p53 expression. Moreover, the down-regulation of RNF2 expression in germ-cell tumors significantly reduces tumor cell growth, while the simultaneous down-regulation of both genes restores tumor cell growth in vitro and in tumor xenograft models. Furthermore, a reverse correlation between RNF2 and p53 expression was detected in human ovarian cancer tissues. Together, these results indicate that RNF2 is an E3 ligase for p53 degradation in selective cells, implicating RNF2 as a therapeutic target to restore tumor suppression through p53 in certain tumor cells.
