在過去的一年里，長(zhǎng)期隨訪試驗(yàn)作為考驗(yàn)結(jié)腸直腸癌治療的試金石,，證實(shí)或推翻了若干治療方案，并成功鑒定一款化學(xué)預(yù)防藥物。對(duì)于轉(zhuǎn)移性癌癥,，化療在不可切除性原發(fā)腫瘤中的應(yīng)用受到關(guān)注，一項(xiàng)隨機(jī)3期試驗(yàn)為我們帶來(lái)了新的治療選擇,。結(jié)腸直腸癌的分子特征為我們提供了新的藥物靶點(diǎn),。
2012年發(fā)表的研究成果正在改變我們治療結(jié)直腸癌的方式。長(zhǎng)期隨訪臨床試驗(yàn)明確了阿司匹林用于林奇氏綜合征患者癌癥一級(jí)預(yù)防的有效性,；證實(shí)了新輔助化療治療直腸癌的效果,；分析了奧沙利鉑(oxaliplatin)輔助治療結(jié)腸癌的獲益。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病,，研究結(jié)果支持不可切除性原發(fā)腫瘤化療的安全性,，證實(shí)了疾病進(jìn)展后貝伐單抗的持續(xù)有效性,，并推動(dòng)FDA批準(zhǔn)了兩款新藥，regorafenib 和 aflibercept,。
在結(jié)直腸癌預(yù)防領(lǐng)域,， CAPP2 研究結(jié)果明確阿司匹林可作為林奇綜合征患者的化學(xué)預(yù)防藥物，林奇綜合征患者結(jié)直腸癌的終生風(fēng)險(xiǎn)為80%,。這一研究取得了相當(dāng)重要的進(jìn)展,，它第一次將結(jié)直腸癌預(yù)防作為阿司匹林應(yīng)用的主要終點(diǎn)加以評(píng)估。試驗(yàn)中對(duì)937例患者隨機(jī)分組,，分別接受阿司匹林和安慰劑治療,，以及抗性淀粉(resistant starch)和安慰劑治療。初步隨訪29個(gè)月結(jié)果顯示任意一組均無(wú)獲益,，但隨訪至55.7個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn),，阿司匹林減少了癌癥發(fā)生率，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.63 (95% CI 0.35–1.13; P=0.12),。服用阿司匹林2年的人群,，發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)比HR為0.41 (95% CI 0.19–0.86;P=0.02)。阿司匹林的使用劑量和持續(xù)使用時(shí)間仍有待明確,。劑量低至 81 mg/天時(shí)可減少未經(jīng)選擇的林奇綜合征高風(fēng)險(xiǎn)患者息肉生成以及胃炎風(fēng)險(xiǎn),，但減少程度與長(zhǎng)期服用阿司匹林的劑量相關(guān)。目前,，我們推薦無(wú)禁忌癥的林奇綜合征患者每日服用腸衣片阿司匹林650mg ,。
“對(duì)于可達(dá)到最優(yōu)結(jié)局的治療方案的評(píng)估篩選依然是目前最迫切的工作”
2012年也取得了有關(guān)治療方案方面的研究進(jìn)展。對(duì)于局部晚期直腸癌,，德國(guó)CAO/ARO/AIO - 94 試驗(yàn)——首次報(bào)道于2004年——成功地將作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的術(shù)后化放療調(diào)整至術(shù)前使用,，并籍此成為典范?；颊唠S機(jī)分組,，分別依次接受術(shù)前化放療，手術(shù),，以及輔助化療,，或者同樣的程序于術(shù)后實(shí)施。中位隨訪時(shí)間為134個(gè)月,，結(jié)果顯示術(shù)前治療方案復(fù)發(fā)率更低—— 6.8%,，與之相比，術(shù)后治療方案患者的這一數(shù)據(jù)為 10.5% (HR=0.54; 95% CI 0.3–0.9;P =0.02),?；谏鲜鰯?shù)據(jù)及其他，我們推薦 MRI 或直腸內(nèi)超聲檢查提示透壁或結(jié)節(jié)陽(yáng)性疾病的適應(yīng)癥患者給予術(shù)前治療方案作為標(biāo)準(zhǔn)治療,，并推薦可不予放療或有潛在長(zhǎng)期副作用的早期患者首選手術(shù),。然而,，CAO/ARO/AIO-94試驗(yàn)中的兩個(gè)治療組長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示其總生存率和無(wú)疾病生存期相似，均為40%和68%,，這也突顯了尋找更多可改善生存的療法的必要性,。
MOSAIC試驗(yàn)也取得了結(jié)直腸癌治療的進(jìn)展；研究者報(bào)道了僅限于2期患者的事后分析,，另一項(xiàng)輔助試驗(yàn)則針對(duì)2期和3期老年結(jié)直腸癌受試者進(jìn)行了分析,。高危（定義為 T4 分期，腫瘤穿孔,，腸梗阻,，分化不良腫瘤，靜脈侵犯,，淋巴結(jié)檢查數(shù)量少于10）或低危的2期結(jié)直腸癌患者僅能從奧沙利鉑添加5氟尿嘧啶(5-FU)治療中得到邊界獲益,。此外，70至75歲的2至3期結(jié)腸癌患者不能從奧沙利鉑添加治療中獲得額外生存受益,。這些發(fā)現(xiàn)與一項(xiàng)針對(duì)5489例75歲以上2至3期結(jié)腸癌患者的回顧性研究一致,，此項(xiàng)研究中受試者從輔助化療中獲得生存受益，但添加奧沙利鉑后額外獲益有限,。這些發(fā)現(xiàn)提示對(duì)于2期結(jié)腸直腸癌老年患者而言,，大部分的輔助化療獲益來(lái)源于5 -FU，而奧沙利鉑雖然對(duì)感覺神經(jīng)病變(sensory neuropathy)有潛在長(zhǎng)期作用,，但是否添加治療還需要具體病例具體分析,。即使給予最理想手術(shù)和輔助治療，患者復(fù)發(fā)率仍高達(dá)百分之30,，因此尋找最優(yōu)治療效果的新療法仍是研究的重中之重。
對(duì)于同時(shí)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,，是否應(yīng)切除無(wú)癥狀原發(fā)腫瘤灶以避免出血,，梗阻或穿孔，或者給予化療而避免手術(shù)還存在著激烈的爭(zhēng)論,。一項(xiàng)納入233例患者的前瞻性研究似乎至少部分解決了這一問題,，該研究中93%的受試患者未接受手術(shù)，使用貝伐單抗（一種VEGF-A抗體藥物）治療也未引起手術(shù)率增加,。
關(guān)鍵進(jìn)展
■阿司匹林是一款林奇綜合征患者預(yù)防結(jié)直腸癌的有效化學(xué)藥物
■FDA批準(zhǔn)Regorafenib和aflibercept兩款新藥用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌治療
■疾病進(jìn)展后使用貝伐單抗仍有生存獲益
■不斷發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的新靶標(biāo)基因
2012年,， NSABP C -10 二期研究進(jìn)一步評(píng)估了5-FU，葉酸&tace=dxy_oncol" class="hot1" target="_blank" title="亞葉酸">亞葉酸,，奧沙利鉑(FOLFOX) 以及貝伐單抗用于86例無(wú)癥狀原發(fā)腫瘤患者的治療效果,，中位隨訪期為20.7個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn),，原發(fā)腫瘤相關(guān)的主要發(fā)病率為16.3% (95% CI 7.6–25.1%), 中位總生存期為 19.9個(gè)月,。這一規(guī)模相對(duì)較小的研究證實(shí)了貝伐單抗化療方案用于無(wú)癥狀原發(fā)腫瘤患者安全可靠,。上述兩項(xiàng)試驗(yàn)支持對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病患者給予包括血管生成靶向藥物在內(nèi)的初始化療方案，而不是手術(shù)治療,，但應(yīng)進(jìn)行謹(jǐn)慎隨訪以針對(duì)可能出現(xiàn)的局部并發(fā)癥給予允許的早期干預(yù),。
“2012年轉(zhuǎn)化研究推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化不遺余力”
表 1 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者的血管生成靶向治療
VELOUR試驗(yàn)評(píng)估了阿柏西普（一款 VEGFR-1和VEGFR-2 的重組蛋白藥物，可靶向配體 VEGF-A, VEGF-B,和PGF）的效果,。3期研究對(duì)1227例患者進(jìn)行隨機(jī)分組分別接受5-FU和伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合阿柏西普治療,，受試者均接受過奧沙利鉑既往治療。研究發(fā)現(xiàn),，阿柏西普添加治療可改善患者的中位生存期（從12.06個(gè)月增加至13.50個(gè)月(HR = 0.817; 95% CI 0.713–0.937;P = .0032）,。尤其顯著的是，研究發(fā)現(xiàn)373例先前曾暴露于貝伐單抗的患者人群的生存獲益劣于未經(jīng)暴露的患者,。阿伯西普引起了更高的抗VEGF發(fā)生率和化療相關(guān)性不良反應(yīng),。與既往研究一致，貝伐單抗與一線化療方案聯(lián)用時(shí)可改善生存,，III期TML研究則對(duì)貝伐單抗添加二線治療方案的持續(xù)獲益的潛力進(jìn)行了探索,。試驗(yàn)對(duì)820例患者隨機(jī)分組，分別接受化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗可改善總體生存期,；兩組分別為11.2個(gè)月VS.9.8個(gè)月 (HR =0.81;95% CI 0.59–0.94;P=0.0062)。
抗VEGF相關(guān)性不良反應(yīng)不會(huì)隨貝伐單抗治療的延續(xù)而增加,。VELOUR和TML 研究針對(duì)此類患者評(píng)估了兩種新型抗VEGF治療方案,。此外，一項(xiàng)研究對(duì)瑞格非尼Stivarga (regorafenib),，一種多重激酶抑制劑在760例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生抗性的患者中的治療效果給予評(píng)估,。CORRECT試驗(yàn)中受試患者隨機(jī)分組分別接受瑞格非尼和最佳支持治療(BSC)或安慰劑加最佳支持治療(BSC)治療。瑞格非尼治療組在出現(xiàn)了566例事件后,，發(fā)現(xiàn)其可改善總生存期（6.5個(gè)月 VS 5個(gè)月,，HR =0.79; 95% CI 0.66–0.94; P =0.0038）。最常見的不良反應(yīng)事件包括手足綜合征,、疲勞,、腹瀉、高膽紅素,、以及高血壓,。總之,，這些靶向藥物為既往治療失敗的患者提供了新的選擇,。
2012年轉(zhuǎn)化研究一直致力于推動(dòng)臨床潛力的轉(zhuǎn)化。個(gè)體腫瘤類型的分子特征有助于闡明腫瘤發(fā)生的多種途徑。癌癥基因組阿特拉斯網(wǎng)絡(luò)繪制了276例結(jié)腸癌和直腸癌患者的基因組圖譜,，發(fā)現(xiàn)兩種癌癥具有相似的基因組突變模式,。已知存在于胃腸癌的相關(guān)信號(hào)通路，如 RAS和PI3K 通路的突變,，也發(fā)現(xiàn)于結(jié)直腸癌患者中,。然而，Wnt通路失調(diào)和β - catenin 通路突變?yōu)樾滤幯邪l(fā)提供了新的靶點(diǎn),。在過去的一年中,，我們了解的關(guān)于結(jié)直腸癌預(yù)防和治療的生物學(xué)背景信息越來(lái)越多，已有療法的有效性得以證實(shí),，發(fā)現(xiàn)阿司匹林化學(xué)預(yù)防作用,，以及特定亞群患者對(duì)奧沙利鉑輔助治療缺乏獲益。轉(zhuǎn)移性疾病患者的無(wú)癥狀原發(fā)腫瘤可由FOLFOX添加貝伐單抗方案予以安全治療,，且疾病進(jìn)展后仍可使用貝伐單抗治療,。一批富有潛力的新藥充實(shí)了我們的醫(yī)藥庫(kù)，如 regorafenib和aflibercept,，隨著我們對(duì)腫瘤分子構(gòu)圖解析工作的深入,，我們將能夠更精確地靶向致癌通路。（生物谷Bioon.com）
doi:1nrclinonc.2012.2270.1038
PMC:
PMID:
Revisiting landmark trials and identifying new therapies
Christina Wu and Richard M. Goldberg
In the past year, long-term follow-up of trials have confirmed and disproved paradigms in the treatment of colorectal cancer, and identified a chemoprevention agent. In metastatic disease, chemotherapy in unresected primary tumours was studied, and randomized phase III trials introduced new therapy options. Molecular characterization of colon and rectal tumours offers new drug targets.
