2012年11月11日,， Nature Structural & Molecular Biology在線(xiàn)發(fā)表了生物物理所生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室許瑞明課題組、李國(guó)紅課題組與美國(guó)Mayo Clinic張志國(guó)實(shí)驗(yàn)室合作的關(guān)于組蛋白分子伴侶與組蛋白變體的最新科研成果,，該論文題為“Structure of the variant histone H3.3–H4 heterodimer in complex with its chaperone DAXX” ,。
核小體是由組蛋白八聚體和纏繞在其上的DNA共同構(gòu)成。組蛋白成分以及其共價(jià)修飾決定了核小體的狀態(tài),，它們共同參與染色質(zhì)表觀遺傳,。組蛋白成分除了常規(guī)的H2A、H2B,、H3和H4,，還包括各種組蛋白變體。組蛋白變體調(diào)控染色質(zhì)的狀態(tài)來(lái)完成其特定的生物學(xué)功能,。H3.3是組蛋白H3.1的變體, 其兩種主要存儲(chǔ)途徑分別由組蛋白分子伴侶DAXX和HIRA調(diào)控,，以替代H3.1與轉(zhuǎn)錄活化的染色質(zhì)結(jié)合，在生殖細(xì)胞的發(fā)育,、表觀遺傳記憶和染色質(zhì)重塑等方面發(fā)揮重要作用,。H3.3與H3.1在一級(jí)序列上只有五個(gè)氨基酸的差別，但是DAXX卻能精確的識(shí)別二者并特異性結(jié)合H3.3,，其分子機(jī)理一直是個(gè)謎,。
這項(xiàng)新的工作報(bào)告了人源組蛋白分子伴侶DAXX與組蛋白H3.3-H4復(fù)合體2.8?的晶體結(jié)構(gòu)（如下圖所示）,。該結(jié)構(gòu)揭示了DAXX阻止H3.3-H4形成四聚體并防止組蛋白與DNA非特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。進(jìn)一步分析該復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)并結(jié)合基于細(xì)胞的熒光共定位技術(shù)和生化手段,，發(fā)現(xiàn)了決定DAXX特異性識(shí)別H3.3的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn),，并提出了一個(gè)雙位點(diǎn)識(shí)別機(jī)制。DAXX通過(guò)Cys338和Leu340形成的疏水淺溝識(shí)別H3.3的Ala87位（不識(shí)別H3.1親水性的Ser87位）,；DAXX的Tyr222,、Glu225和Lys229形成的親水大口袋結(jié)合H3.3的Gly90位（不結(jié)合H3.1疏水性的Met90位）；87位和90位,，只需一個(gè)位點(diǎn)滿(mǎn)足上述條件,，DAXX都能識(shí)別并與之結(jié)合。更為有趣的是,，當(dāng)把DAXX雙突變?yōu)镋225M K229M后,，H3.1獲得了結(jié)合該突變體的能力。該項(xiàng)科研成果對(duì)于勾畫(huà)H3.3的存儲(chǔ)途徑及了解H3.3的生物學(xué)和病理學(xué)功能提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),。
該項(xiàng)工作主要由劉超培博士（許瑞明組）和熊朝陽(yáng)博士（李國(guó)紅組）等共同完成。
該項(xiàng)研究工作得到科技部,、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和中國(guó)科學(xué)院的資助,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nsmb.2439
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Structure of the variant histone H3.3–H4 heterodimer in complex with its chaperone DAXX
Liu CP, Xiong C, Wang M, Yu Z, Yang N, Chen P, Zhang Z, Li G, Xu RM.
Mammalian histone H3.3 is a variant of the canonical H3.1 essential for genome reprogramming in fertilized eggs and maintenance of chromatin structure in neuronal cells. An H3.3-specific histone chaperone, DAXX, directs the deposition of H3.3 onto pericentric and telomeric heterochromatin. H3.3 differs from H3.1 by only five amino acids, yet DAXX can distinguish the two with high precision. By a combination of structural, biochemical and cell-based targeting analyses, we show that Ala87 and Gly90 are the principal determinants of human H3.3 specificity. DAXX uses a shallow hydrophobic pocket to accommodate the small hydrophobic Ala87 of H3.3, whereas a polar binding environment in DAXX prefers Gly90 in H3.3 over the hydrophobic Met90 in H3.1. An H3.3-H4 heterodimer is bound by the histone-binding domain of DAXX, which makes extensive contacts with both H3.3 and H4.
