如果在人群中驀然看到心儀已久的人，我們會心跳加速,。英國哥倫比亞大學(xué)最近的一項研究表明,，與驚鴻一瞥帶來的震撼相比，體內(nèi)鈉離子運(yùn)動和心臟跳動之間的關(guān)系可能更加密切,。
2月13日報道,，《美國國家科學(xué)院院刊》上刊登的一項研究成果稱，研究人員利用了加拿大同步加速器光源,，首次揭示了一種鈉通道控制心臟跳動的分子機(jī)制,，鈣離子也和這種機(jī)制有關(guān)。
心肌細(xì)胞的收縮與舒張全靠一種微小但卻十分精細(xì)的電脈沖來控制,。在細(xì)胞內(nèi)部和細(xì)胞之間有著復(fù)雜的分子通道,，當(dāng)金屬離子如鈉,、鉀、鈣通過這些通道時,，就產(chǎn)生了這種電脈沖。而這些通道泄露或發(fā)生其他故障時,，就會使心臟跳動不規(guī)則,，也就是醫(yī)學(xué)上的心律不齊。
研究小組用同步加速器光源探測了心肌細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)電激細(xì)胞的部分鈉通道的分子結(jié)構(gòu),。他們發(fā)現(xiàn),，經(jīng)過心肌細(xì)胞外膜的鈉離子通道，其實(shí)是一個由4個部分纏結(jié)在一起的大分子結(jié)構(gòu),，其中一部分能形成一個塞子關(guān)閉通道,，阻止鈉離子通過。反過來,，一種名為鈣調(diào)蛋白的蛋白質(zhì)卻能與鈉通道結(jié)合在一起,，讓塞子無法形成。也就是說,，當(dāng)鈣離子控制的鈣調(diào)蛋白與通道連接時,，就會保持通道開放讓鈉離子通過。
如果基因變異使通道上面與蛋白連接處的形狀發(fā)生改變,，影響了通道打開和關(guān)閉的精確性,，整個系統(tǒng)就會出問題，進(jìn)入心肌細(xì)胞的鈉離子流就會被擾亂,，心臟跳動就失去規(guī)律,。目前已知這種接位點(diǎn)的變異造成了兩種不同的心律不齊：Brugada綜合征和Q-T間期延長綜合征3型。目前認(rèn)為,，Brugada綜合征是由于進(jìn)入心肌細(xì)胞的鈉離子不足,，而Q-T間期延長是因?yàn)檫M(jìn)入的鈉離子太多。
“心臟是一個發(fā)電器官,，依賴精確的電信號產(chǎn)生收縮并向全身泵血,。”哥倫比亞大學(xué)心血管研究小組成員菲利普·萬佩特海姆解釋說，“對心律而言最關(guān)鍵的是信號,，而這些信號是由鈉離子運(yùn)動來控制的,，所以鈉離子進(jìn)入心肌細(xì)胞的入口也被嚴(yán)格地控制著，這是一種極為簡潔優(yōu)雅的機(jī)制,。”
研究人員還指出,，該發(fā)現(xiàn)揭示了心臟跳動的關(guān)鍵生理過程，找到了兩種心律失常性疾病的根源,，并為開發(fā)治療性新藥提供了標(biāo)靶,。如果有一種藥物能支持鈣調(diào)蛋白與鈉通道的連接,，將能有效治療上述兩種情況以及其他類型的心律不齊。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1073/pnas.1114748109
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Crystallographic basis for calcium regulation of sodium channels
Maen F. Sarhan, Ching-Chieh Tung, Filip Van Petegem, and Christopher A. Ahern
Voltage-gated sodium channels underlie the rapid regenerative upstroke of action potentials and are modulated by cytoplasmic calcium ions through a poorly understood mechanism. We describe the 1.35 Å crystal structure of Ca2+-bound calmodulin (Ca2+/CaM) in complex with the inactivation gate (DIII-IV linker) of the cardiac sodium channel (NaV1.5). The complex harbors the positions of five disease mutations involved with long Q-T type 3 and Brugada syndromes. In conjunction with isothermal titration calorimetry, we identify unique inactivation-gate mutations that enhance or diminish Ca2+/CaM binding, which, in turn, sensitize or abolish Ca2+ regulation of full-length channels in electrophysiological experiments. Additional biochemical experiments support a model whereby a single Ca2+/CaM bridges the C-terminal IQ motif to the DIII-IV linker via individual N and C lobes, respectively. The data suggest that Ca2+/CaM destabilizes binding of the inactivation gate to its receptor, thus biasing inactivation toward more depolarized potentials.
