HapMap：尋找基因組微小的結(jié)構(gòu)變異破譯人類的疾病和進化史
生物谷報道：人類基因組計劃提出已初步解決人類染色體上的基因數(shù)目,，以及堿基的精確測序和定位,。然而很多疾病往往并非由一個基因組成，以往的單基因病的描述對很多疾病并不合適,，同時不同的個體對疾病的易感性也不同,，這些現(xiàn)象的遺傳本質(zhì)是什么？從簡單意義上說是因為個體基因型的差異,，實際上基因型也只能描述一些簡單的現(xiàn)象,。因此從描述MHC等位基因組合現(xiàn)象中引入一個特定的詞匯：haplotype，初步可譯為遺傳整合“單體型圖”或“遺傳單元圖”（生物谷注：一些染色體特定區(qū)域內(nèi)等位基因的特殊組合,，其縮小模型就是基因型。目前主要用來描述RELPs 之間的特殊組合,。）,。由全球多個組織，包括中國北方基因組中心參與的人類Haplotype計劃的國際HapMap團體（International HapMap Consortium）發(fā)表了最新研究進展,，在本周的Nature以封面文章報道,。
在人類疾病中，很多疾病是由基因變異導(dǎo)致的,，目前從來自于四個不同的人口群體,，269個人的DNA樣本中發(fā)現(xiàn)，在人類至少存在100萬種單核苷酸多態(tài)性（SNP）改變,，這些研究成果發(fā)現(xiàn)了人類基因組中很多熱點區(qū)（hotspot,，生物谷注：指基因組中最易出現(xiàn)SNP的區(qū)域）。而這些熱點區(qū)域通過基因組的染色體交換,，使后代中這些熱點消失或減低,，從而逐步改變?nèi)祟惖倪z傳背景，使人類在自然選擇過程中逐步進化,。同樣,，這些熱點區(qū)經(jīng)過不同的組合后，也會形成許多疾病或?qū)膊〉囊赘行裕梢哉f,，HapMap旨在解釋為什么存在個體差異的根本機制,。因此，研究人類基因組的熱點區(qū),，研究熱點區(qū)的“單體型圖”的特征,，有助于了解人類的疾病，人類進化的分子機制,。
Mapping A Road To Understanding Human Health - International HapMap Project Starts the Cartography of Human Genome Variation
其意義十分深遠,，為揭示個體差異，以及個性化治療提供最基礎(chǔ)性依據(jù),。
??HapMap計劃是繼成功繪制人類基因組測序“中國卷”和水稻基因組圖譜后,，我國科學(xué)家正在繼續(xù)向生命科學(xué)的深處進軍。中科院北京基因組研究所（籌）暨北京華大基因研究中心以及香港,、臺灣等地的科學(xué)家將攜手繪制國際人類基因組單體型圖計劃的“中國卷”部分,，和來自美國、日本,、等國的同行一起共同描繪一張更為全面的人類基因組遺傳整合圖,。
專家認為，這意味著我國將直接獲得大量中華民族基因組多態(tài)性信息,，為進一步研究我國各人群群體的基因組多態(tài)性及其對疾病,、藥物的反應(yīng)差異打下堅實的基礎(chǔ)，從而繼續(xù)鞏固在基因組學(xué)領(lǐng)域的世界領(lǐng)先地位,。
單體型圖是人類基因組的遺傳整合圖,，將使人類對基因組的研究更為全面、有效,、準確,、經(jīng)濟。人類基因組單體型圖計劃是人類基因組研究領(lǐng)域又一個重大戰(zhàn)略目標,，通過整合基因組測序成果,，從基因組水平檢測多個不同族群樣品的SNP位點，繪制人類基因組中獨立遺傳的DNA“始祖板塊”及其SNP標簽的完整目錄,，從而建立人類遺傳的群體信息資源,。
2002年10月28日至29日，在美國華盛頓召開的“第一屆國際人類基因組單體型圖計劃戰(zhàn)略會議”確定了5個國家的任務(wù)：美國31%,，日本25%,，英國24%，加拿大10%,，中國10%,。“中國卷”的具體內(nèi)容是構(gòu)建3號,、21號染色體和8號染色體短臂的人類基因組單體型圖。
這一國際科研合作項目所用樣品將分別取自亞,、歐,、非裔人群，我國將提供一半的亞裔樣品,，占到研究樣品總數(shù)的1/6,。這意味著我國雖然只做10%的構(gòu)建工作，但是可以得到幾十份全基因組規(guī)模的單體型圖,，并且獲得與其它族裔的比對結(jié)果,。我國樣品將在北京師范大學(xué)進行采集。
引人關(guān)注的事,，來自北京,、香港特別行政區(qū)和臺灣地區(qū)的科學(xué)家將共同參加這一重大國際合作科研項目，由北京基因組研究所代表中國團隊參加國際執(zhí)行小組,、進行國際交流,，并統(tǒng)一向國際中心提交數(shù)據(jù)。
此前,，中國協(xié)調(diào)組已經(jīng)成立,，由“863”項目課題指導(dǎo)楊換明教授任組長。香港大學(xué),、香港科技大學(xué)和香港中文大學(xué)計劃共同承擔(dān)單體型圖2%的任務(wù),，臺灣中研院下屬的生物醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究所計劃承擔(dān)約1.5%左右的工作。
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原文來源：
The International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome Nature 437, 1299-1320 (27 October 2005)
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特色性文章：
R. Judson, B. Salisbury, J. Schneider, A. Windemuth, & J.C. Stephens. "How many SNPs does a genome-wide haplotype map require?" Pharmacogenomics: 337-392 (2002).
J.C. Stephens, J.A. Schneider, D.A. Tanguay et al. "Haplotype variation and linkage disequilibrium in 313 human genes." Science 293: 489-493 (2001).
N. Patil, A.J. Berno, D.A. Hinds et al. "Blocks of limited haplotype diversity revealed by high-resolution scanning of human chromosome 21." Science 294: 1719-1723 (2001).
M.J. Daly, J.D. Rioux, S.F. Schaffner, T.J. Hudson, & E.S. Lander. "High-resolution haplotype structure in the human genome." Nature Genetics 29: 229-232 (2002).
HapMap成果示意圖
Blocking pattern: Haplotype patterns for 147 SNPs among 20 unrelated copies of chromosome 21, as recorded by researchers at Perlegen. The SNPs are stretched along about 100,000 bases of the chromosome; the blue boxes represent the common variant, yellow the less frequent base. The right side shows a block of 26 contiguous SNPs spanning 19,000 bases; different patterns of just two SNPs in this region define 80 percent of the haplotypes.
REPRINTED WITH PERMISSION FROM PATIL ET AL., SCIENCE 294, 1719 (2001).
2005年9月28日：HapMap第18次數(shù)據(jù)公布
2、6,、11、14,、15和21號染色體最新的基因分型,、頻率和實驗設(shè)計等數(shù)據(jù)現(xiàn)在可以 下載。請注意這表示CEU和YRI人群中這些染色體的第二期數(shù)據(jù)已經(jīng)完全,。這批數(shù)據(jù)將所有第一期和第二期數(shù)據(jù)混合在一起,。本次數(shù)據(jù)公布的概要如下：
Populations CEU CHB JPT YRI
Chr 2 527,434 354,069 354,069 527,707
Chr 6 385,351 124,729 124,729 386,208
Chr 11 295,079 52,669 52,669 293,444
Chr 14 173,577 65,117 65,117 170,624
Chr 15 149,378 41,399 41,399 147,373
Chr 21 86,213 37,932 37,932 85,417
Total 1,617,032 675,915 675,915 1,610,773
2005年9月21日：HapMap指導(dǎo)會議——美國人類遺傳學(xué)協(xié)會（American Society of Human Genetics，ASHG）2005年年會
Salt Palace Convention Center,，Ballroom ABCD,，周四，10月27日,，下午6點30分至8點30分
Wellcome Trust和NIH/NHGRI將就有效使用HapMap數(shù)據(jù)提供2小時的指導(dǎo),，包括HapMap介紹（Dr. Aravinda Chakravarti,，Johns Hopkins University），在關(guān)聯(lián)研究中使用HapMap數(shù)據(jù),、tagSNP的選擇和選擇SNP使用芯片進行研究（Dr. Mark Daly,，Broad Institute），HapMap網(wǎng)頁使用指導(dǎo)（Dr. Lincoln Stein,，CSHL）,，其他的演講者包括Dr. Toshihiro Tanaka（RIKEN），Dr. Michael Boehnke（University of Michigan）和Dr. Augustine Kong（deCODE）等,。
注冊人數(shù)限制在1000人,，注冊截至日期為2005年10月14日，會議沒有額外的費用,，但是參與者首先必須先注冊參與ASHG會議,。
更多的信息以及注冊，請訪問,，http://www.capconcorp.com/hapmaptutorial.
2005年9月19日：HapMap使用者調(diào)查
請花費片刻時間來參加 HapMap使用者調(diào)查,，這將幫助我們不斷改善，以滿足您的需求,。
2005年8月17日：首次HapMap第二階段數(shù)據(jù)發(fā)布
首批發(fā)布的HapMap第二階段數(shù)據(jù)現(xiàn)在可進行 批量下載,。本次發(fā)布的數(shù)據(jù)來自第二階段最初在2號染色體短臂上的引導(dǎo)性工作。這批數(shù)據(jù)對先前發(fā)布的第一階段數(shù)據(jù)（16c.1）是一個補充,，將這些數(shù)據(jù)文件聯(lián)合起來就能得到全部數(shù)據(jù),。這批數(shù)據(jù)包括對600,180個新的SNP位點的基因分型（共計54,016,200反應(yīng)）。
國際HapMap組織的主頁：http://www.hapmap.org
國際單元型團體的成員組成簡介(參加本篇Nature文章）：
The International HapMap Consortium (Participants are arranged by institution, listed alphabetically, and then alphabetically within institutions except for Principal Investigators and Project Leaders, as indicated.)
Genotyping centres: Baylor College of Medicine and ParAllele BioScience Richard A. Gibbs (Principal Investigator)1, John W. Belmont 1, Andrew Boudreau 2, Suzanne M. Leal 1, Paul Hardenbol 2, Shiran Pasternak 1, David A. Wheeler 1, Thomas D. Willis 2, Fuli Yu 1; Beijing Genomics Institute Huanming Yang (Principal Investigator) 3, Changqing Zeng (Principal Investigator) 3, Yang Gao 3, Haoran Hu 3, Weitao Hu 3, Chaohua Li 3, Wei Lin 3, Siqi Liu 3, Hao Pan 3, Xiaoli Tang 3, Jian Wang 3, Wei Wang 3, Jun Yu 3, Bo Zhang 3, Qingrun Zhang 3, Hongbin Zhao 3, Hui Zhao 3, Jun Zhou 3; Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology Stacey B. Gabriel (Project Leader) 4, Rachel Barry 4, Brendan Blumenstiel 4, Amy Camargo 4, Matthew Defelice 4, Maura Faggart 4, Mary Goyette 4, Supriya Gupta 4, Jamie Moore 4, Huy Nguyen 4, Robert C. Onofrio 4, Melissa Parkin 4, Jessica Roy 4, Erich Stahl 4, Ellen Winchester 4, Liuda Ziaugra 4, David Altshuler (Principal Investigator) 4, 5; Chinese National Human Genome Center at Beijing Yan Shen (Principal Investigator) 6, Zhijian Yao 6; Chinese National Human Genome Center at Shanghai Wei Huang (Principal Investigator) 7, Xun Chu 7, Yungang He, Li Jin 7, Yangfan Liu 7, Yayun Shen 7, Weiwei Sun 7, Haifeng Wang 7, Yi Wang 7, Ying Wang 7, Ying Wang 7, Xiaoyan Xiong 7, Liang Xu 7; Chinese University of Hong Kong Mary M. Y. Waye (Principal Investigator) 8, Stephen K. W. Tsui 8; Hong Kong University of Science and Technology Hong Xue (Principal Investigator) 9, J. Tze-Fei Wong 9; Illumina Launa M. Galver (Project Leader) 10, Jian-Bing Fan 10, Sarah S. Murray 10, Arnold R. Oliphant 11, Mark S. Chee (Principal Investigator) 12; McGill University and Génome Québec Innovation Centre Alexandre Montpetit (Project Leader) 13, Fanny Chagnon 13, Vincent Ferretti 13, Martin Leboeuf 13, Jean-François Olivier 13, Michael S. Phillips 13, Stéphanie Roumy 13, Clémentine Sallée 14, Andrei Verner 13, Thomas J. Hudson (Principal Investigator) 13; Perlegen Sciences Kelly A. Frazer (Principal Investigator) 15, Dennis G. Ballinger 15, David R. Cox 15, David A. Hinds 15, Laura L. Stuve 15; University of California at San Francisco and Washington University Pui-Yan Kwok (Principal Investigator) 16, Dongmei Cai 16, Daniel C. Koboldt 1717, Raymond D. Miller 17, Ludmila Pawlikowska 16, Patricia Taillon-Miller , Ming Xiao 16; University of Hong Kong Lap-Chee Tsui (Principal Investigator) 18, William Mak 18, Pak C. Sham 18, You Qiang Song 18, Paul K. H. Tam 18; University of Tokyo and RIKEN Yusuke Nakamura (Principal Investigator) 19, 20, Takahisa Kawaguchi 20, Takuya Kitamoto 20, Takashi Morizono 20, Atsushi Nagashima 20, Yozo Ohnishi 20, Akihiro Sekine 20, Toshihiro Tanaka 20, Tatsuhiko Tsunoda 20; Wellcome Trust Sanger Institute Panos Deloukas (Project Leader) 21, Christine P. Bird 21, Marcos Delgado 21, Emmanouil T. Dermitzakis 21, Rhian Gwilliam 21, Sarah Hunt 21, Jonathan Morrison 21, Don Powell 21, Barbara E. Stranger 21, Pamela Whittaker 21, David R. Bentley (Principal Investigator) 21
Analysis groups: Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology Mark J. Daly (Project Leader) 4,5 , Paul I. W. de Bakker 4,5, Jeff Barrett 4,5 , Ben Fry 4, Julian Maller 4,5, Steve McCarroll 4, 5, Nick Patterson 4, Itsik Pe'er 4,5 , Shaun Purcell 5, Daniel J. Richter 4, Pardis Sabeti 4, Richa Saxena 4, 5, Stephen F. Schaffner 4, Patrick Varilly 4, David Altshuler (Principal Investigator) 4, 5; Cold Spring Harbor Laboratory Lincoln D. Stein (Principal Investigator) 23, Lalitha Krishnan 23, Albert Vernon Smith 23, Gudmundur A. Thorisson 23; Johns Hopkins University School of Medicine Aravinda Chakravarti (Principal Investigator) 24, Peter E. Chen 24, David J. Cutler 24, Carl S. Kashuk 24, Shin Lin 24; University of Michigan Gonçalo R. Abecasis (Principal Investigator) 25, Weihua Guan 25, Heather M. Munro 25, Zhaohui Steve Qin 25, Daryl J. Thomas 26; University of Oxford Gilean McVean (Project Leader) 27, Leonardo Bottolo 27, Susana Eyheramendy 27, Colin Freeman 27, Jonathan Marchini 27, Simon Myers 27, Chris Spencer 27, Matthew Stephens 28, Peter Donnelly (Principal Investigator) 27; University of Oxford, Wellcome Trust Centre for Human Genetics Lon R. Cardon (Principal Investigator) 29, Geraldine Clarke 29, David M. Evans 29, Andrew P. Morris 29, Bruce S. Weir 30; RIKEN Tatsuhiko Tsunoda 20, US National Institutes of HealthJames C. Mullikin 31, Stephen T. Sherry 31, Michael Feolo 32;
Community engagement/public consultation and sample collection groups: Beijing Normal University and Beijing Genomics Institute Houcan Zhang 33, Changqing Zeng 33, Hui Zhao 3; Health Sciences University of Hokkaido, Eubios Ethics Institute, and Shinshu University Ichiro Matsuda (Principal Investigator) 34, Yoshimitsu Fukushima 35, Darryl R. Macer 36, Eiko Suda 37; Howard University and University of Ibadan Charles N. Rotimi (Principal Investigator) 38, Clement A. Adebamowo 39, Ike Ajayi 39, Toyin Aniagwu 39, Patricia A. Marshall 40, Chibuzor Nkwodimmah 39, Charmaine D. M. Royal 38; University of Utah Mark F. Leppert (Principal Investigator) 41, Missy Dixon 41, Andy Peiffer 41
Ethical, legal and social issues: Chinese Academy of Social Sciences Renzong Qiu 42; Genetic Interest Group Alastair Kent 43; Kyoto University Kazuto Kato 44; Nagasaki University Norio Niikawa 45; University of Ibadan School of Medicine Isaac F. Adewole 39; University of Montréal Bartha M. Knoppers 14; University of Oklahoma Morris W. Foster 46; Vanderbilt University Ellen Wright Clayton 47; Wellcome Trust Jessica Watkin 48
SNP discovery: Baylor College of Medicine Richard A. Gibbs (Principal Investigator) 1, John W. Belmont 1, Donna Muzny 1, Lynne Nazareth 1, Erica Sodergren 1, George M. Weinstock 1, David A. Wheeler 1, Imtiaz Yakub 1; Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology Stacey B. Gabriel (Project Leader) 4, Robert C. Onofrio 4, Daniel J. Richter 4, Liuda Ziaugra 4, Bruce W. Birren 4, Mark J. Daly 4, 5, David Altshuler (Principal Investigator) 4, 5; Washington University Richard K. Wilson (Principal Investigator) 49, Lucinda L. Fulton 49; Wellcome Trust Sanger Institute Jane Rogers (Principal Investigator) 21, John Burton 21, Nigel P. Carter 21, Christopher M. Clee 21, Mark Griffiths 21, Matthew C. Jones 21, Kirsten McLay 21, Robert W. Plumb 21, Mark T. Ross 21, Sarah K. Sims 21, David L. Willey 21
Scientific management: Chinese Academy of Sciences Zhu Chen 50, Hua Han 50, Le Kang 50; Genome Canada Martin Godbout 51, John C. Wallenburg 52; Génome Québec Paul L' Archevêque 53, Guy Bellemare 53; Japanese Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology Koji Saeki 54, Ministry of Science and Technology of the People's Republic of China Hongguang Wang 55, Daochang An 55, Hongbo Fu 55, Qing Li 55, Zhen Wang 55; The Human Genetic Resource Administration of China Renwu Wang 56; The SNP Consortium Arthur L. Holden 57; US National Institutes of Health Lisa D. Brooks 58, Jean E. McEwen58, Christianne R. Bird 58, Mark S. Guyer 58, Patrick J. Nailer 58, Vivian Ota Wang 58, Jane L. Peterson 58, Michael Shi 59, Jack Spiegel 60, Lawrence M. Sung 61, Jonathan Witonsky 62, Lynn F. Zacharia 58, Francis S. Collins 63; Wellcome Trust Karen Kennedy 48, Ruth Jamieson 48 and John Stewart 48.
HapMap成員列表
Baylor 醫(yī)學(xué)院 (美國)
北京基因組研究所 (中國)
北京師范大學(xué) (中國)
Broad 研究所 (美國)
密西根大學(xué)統(tǒng)計遺傳學(xué)中心 (美國)
國家人類基因組北方研究中心 (中國)
國家人類基因組南方研究中心 (中國)
冷泉港實驗室 (美國)
Eubios 倫理學(xué)研究所 (日本)
北海道健康大學(xué) (日本)
香港科技大學(xué) (中國)
Howard 大學(xué) (美國)
Illumina 公司 (美國)
Johns Hopkins 醫(yī)學(xué)院 (美國)
McGill 大學(xué)及魁北克基因創(chuàng)新中心 (加拿大)
ParAllele 生物科學(xué)公司 (美國)
Perlegen Sciences (美國)
理化研究所 (日本)
香港中文大學(xué) (中國)
香港大學(xué) (中國)
加利福尼亞大學(xué)舊金山校區(qū) (美國)
Ibadan 大學(xué) (尼日利亞)
牛津大學(xué) (英國)
牛津大學(xué) / Wellcome 信托基金會人類遺傳中心 (英國)
東京大學(xué) (日本)
猶他大學(xué), (美國)
華盛頓大學(xué)圣路易斯校區(qū) (美國)
Wellcome 信托基金會桑格中心 (英國)
中國科學(xué)院
中國科技部
Delores Dore Eccles 基金會
加拿大基因
魁北克基因
香港創(chuàng)新科技署
日本教育,、文化,、體育、科學(xué)與技術(shù)部
中國國家自然科學(xué)基金委員會
國際SNP協(xié)會
美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）
香港大學(xué)教育資助委員會
維康信托基金會
W.M. Keck
