化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)是一種用來(lái)開發(fā)靶位結(jié)構(gòu)相似的藥物的研究方法,，它是一種非線性平行技術(shù),，可以在測(cè)定藥物靶位功能的同時(shí),，對(duì)相對(duì)應(yīng)的小分子先導(dǎo)藥物進(jìn)行識(shí)別,。
藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑
隨著對(duì)人基因組的解析，遺傳學(xué)已進(jìn)入到它自己作為藥物發(fā)現(xiàn)工具的階段,。但遺傳學(xué)家也開始認(rèn)識(shí)到化學(xué)家能為他們的事業(yè)作出貢獻(xiàn)。通過(guò)將遺傳學(xué)與化學(xué)結(jié)合,，不少研究組已經(jīng)設(shè)計(jì)出專屬和可逆的化學(xué)“轉(zhuǎn)換”,，以研究基因的作用，這是迄今可以避開功能分析的途徑,。因此,，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)已為6個(gè)研究組撥款6千多萬(wàn)美元，以推動(dòng)這項(xiàng)在化學(xué)和生物學(xué)界面的研究,。重組DNA技術(shù)已將藥物發(fā)現(xiàn)的方法轉(zhuǎn)為大規(guī)模體外篩選,，制藥公司從它們的化合物庫(kù)尋找能與重要蛋白質(zhì)結(jié)合的那些化合物。現(xiàn)在,，化學(xué)基因?qū)W的重點(diǎn)是將小分子引入到細(xì)胞內(nèi),，以尋求活性改變。
2004年6月,，阿斯利康公司（AstraZeneca）選擇并使用Iconix的參考數(shù)據(jù)庫(kù)和可預(yù)測(cè)生物標(biāo)志,，為一種特效 AstraZeneca 癌癥藥物開發(fā)計(jì)劃提供化學(xué)基因組學(xué)的描繪與分析服務(wù)。
按照協(xié)議，阿斯利康公司將利用Iconix的化學(xué)基因組平臺(tái)促進(jìn)其對(duì)該特殊藥物項(xiàng)目中所發(fā)現(xiàn)的毒性機(jī)制的解釋,。阿斯利康公司還在試圖識(shí)別一種可在短期研究中用于反過(guò)濾(counterscreens)的基因生物標(biāo)志,。這些生物標(biāo)志將被設(shè)計(jì)用于預(yù)測(cè)各種毒素的發(fā)作，并促進(jìn)后繼混合藥物的開發(fā)以及臨床試驗(yàn)中的藥物反應(yīng)監(jiān)視,。
Iconix將使用其制藥行業(yè)內(nèi)最大的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志集——Drug Signatures(TM) 數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥物病理學(xué)及機(jī)制的生物標(biāo)志,，以便為阿斯利康公司描繪其混合藥物。Iconix經(jīng)由其大規(guī)?；瘜W(xué)基因組參考數(shù)據(jù)庫(kù)及信息學(xué)系統(tǒng)——DrugMatrix(R)平臺(tái),，得到Drug Signatures 數(shù)據(jù)庫(kù)。
Iconix 首席執(zhí)行官 Jim Neal 表示：“我們特別高興能與阿斯利康公司合作,，因?yàn)樵摴ぷ骷性谀軌驇?lái)巨大利益的化學(xué)基因組技術(shù)的兩個(gè)領(lǐng)域：預(yù)測(cè)性毒物學(xué)以及對(duì)于毒物學(xué)機(jī)制的解釋,。減少探測(cè)潛在毒性的耗時(shí)以及對(duì)毒性作出解釋，能夠大幅度降低臨床醫(yī)藥開發(fā)成本,。
何為化學(xué)基因組學(xué),？
化學(xué)基因組學(xué)，在后基因組時(shí)代的最新一波中堅(jiān)固地建立起來(lái),，現(xiàn)在正在體驗(yàn)一種身份危機(jī),，像更多的個(gè)人和組織采用化學(xué)基因組學(xué)，作為許多研究和發(fā)明的一種工具,，這個(gè)領(lǐng)域類似于諺語(yǔ)“大篷車”,，在“大篷車”中所有發(fā)明工具都受到歡迎。
傳統(tǒng)的化學(xué)基因組學(xué),，由哈佛大學(xué)的Stuart Schreiber教授普及推廣,，由單個(gè)的化合物對(duì)一個(gè)基因或蛋白系統(tǒng)進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)闡明生物學(xué)機(jī)制。他的小組合成某些小分子,，使之與蛋白質(zhì)結(jié)合,，并改變蛋白質(zhì)的功能，例如使某些蛋白酶的功能關(guān)閉,。這種原創(chuàng)的主意很快孵化出許多方法,，全部都聲稱化學(xué)基因組學(xué)，或甚至叫“化學(xué)遺傳學(xué)”,，作為他們的科學(xué)基礎(chǔ),。結(jié)果，化學(xué)基因組學(xué)淪為一種垃圾箱類的技術(shù),，這種技術(shù)通過(guò)研究蛋白質(zhì),、基因、組織或器官與小的有機(jī)分子的作用來(lái)解釋生物學(xué),。
一種方法是用小分子隨機(jī)地使基因突變,，以尋找感興趣的表型,、鑒定相關(guān)基因及逆轉(zhuǎn)工程師的路徑從而到達(dá)目標(biāo)，最后獲得候選藥物,。“更多的集中在方法”,，圣地亞哥Anadys Pharmaceuticals Inc的首席執(zhí)行官Kleanthis Xanthopoulos博士說(shuō)，使用類似藥品的化學(xué)試劑或已知的藥物的復(fù)合物去探測(cè)復(fù)雜的,、以前不知道的基因組靶標(biāo)和路徑,。
在表面水平，化學(xué)基因組學(xué)與通過(guò)反義RNA的基因干擾相類似,，RNA干擾(RNAi),，或化學(xué)誘變，除了小分子誘導(dǎo)的相互作用傾向于與宣布的不同,，而且靶標(biāo)更可能是蛋白質(zhì)而不是DNA或RNA,。
另一種觀點(diǎn)，化學(xué)基因組學(xué)利用有機(jī)化學(xué)空間尋求核對(duì)已經(jīng)被認(rèn)知的與疾病相關(guān)的2000-3000靶標(biāo),，Anadys公司的戰(zhàn)略包括采集他們能夠提供的化學(xué)多樣性,，把篩選作為界面來(lái)識(shí)別在那里能找到化合物。“一旦這種情況發(fā)生,，我們使用傳統(tǒng)的藥物化學(xué)與生物學(xué)反復(fù)的相互作用的路徑結(jié)合來(lái)做,，”Xanthopoulos博士說(shuō)。
Anadys公司把80%的努力放在抗病毒和抗生素殘留上,。公司宣稱其抗肝炎C和肝炎B藥物中的兩個(gè)證明了化學(xué)基因組學(xué)的概念,。其他病毒靶標(biāo)及抗菌藥物的項(xiàng)目尚處于早期臨床試驗(yàn)或臨床前階段。
名詞中有什么,？
名詞化學(xué)基因組學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)在使用上可互換,，大太準(zhǔn)確，百時(shí)美施貴寶的Kevin Fitzgerald博士的意見是：“嚴(yán)格地說(shuō),，化學(xué)基因組學(xué)應(yīng)該是提交多大的小分子來(lái)影響基因的表達(dá),，而在化學(xué)遺傳學(xué)中，你去除一個(gè)基因或使一個(gè)基因過(guò)分表達(dá),，然后調(diào)查對(duì)化合物活性的影響”。此外,，F(xiàn)itzgerald認(rèn)為,，通過(guò)小分子探測(cè)蛋白的功能可能是一種較好的命名化學(xué)蛋白質(zhì)組的方法。“全球性的術(shù)語(yǔ)‘化學(xué)基因組學(xué)’在那些經(jīng)常使用的背景下幾乎是無(wú)意義的”,，他說(shuō),。
一些領(lǐng)銜的研究人員，如Xanthopoulos,，一點(diǎn)也不了解術(shù)語(yǔ)“化學(xué)基因組學(xué)”,。“我是訓(xùn)練出來(lái)的基因組學(xué)家，化學(xué)基因組學(xué)是一個(gè)松弛的術(shù)語(yǔ)。我可以給你五種不同的有關(guān)藥物發(fā)現(xiàn)的方法,，而且他們?cè)诨瘜W(xué)基因組學(xué)的標(biāo)題下都倒下了”,。
關(guān)于化學(xué)基因組學(xué)的分子靶標(biāo)也有一些混淆，一些作者說(shuō)的是基因,，一些說(shuō)蛋白質(zhì),。“不管他們?cè)趺捶Q呼它，按Schreiber的看法,，化學(xué)基因組學(xué)表示化學(xué)物質(zhì)對(duì)蛋白質(zhì)的影響”,，Iconix Pharmaceuticals Inc技術(shù)部的副總裁Kurt Jarnagin博士說(shuō)。
Iconix公司集中研究化合物在老鼠肝細(xì)胞中蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄的影響,。研究和分類這些系統(tǒng),，Iconix創(chuàng)造了DrugMatrix，一種數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)的服務(wù),，它按照藥理學(xué)和毒理學(xué)在藥物類似的化合物和靶標(biāo)之間制造障礙或優(yōu)先其次序,，使其遠(yuǎn)離或接近靶標(biāo)。DrugMatrix化學(xué)基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)使用600種化合物（幾乎400種FDA批準(zhǔn)的藥物,、60種歐洲和日本批準(zhǔn)的藥物及25種過(guò)期藥物及100種麻醉劑）,。化合物分子使用多種劑量,，時(shí)間點(diǎn)和生物學(xué)復(fù)制的結(jié)果在7種老鼠組織中被描述出來(lái),。整個(gè)來(lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)庫(kù)描述了多于3200單個(gè)的藥物劑量,。
將新的結(jié)構(gòu)與這些小但有代表性和高特異性化合物標(biāo)本相比較,，DrugMatrix幫助科學(xué)家預(yù)測(cè)一種新的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，或按照J(rèn)arnagin 的說(shuō)法：“利益和債務(wù)”,，協(xié)助導(dǎo)致基于基因組,、生物學(xué)和化學(xué)擋案資料的最佳化選擇。
“我們認(rèn)為基因表達(dá)分析缺少的就是藥物和類藥物分子作用的背景,，”Jarnagin說(shuō),，“因此，我們?cè)?5,，000微陣列實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上建立了與上面有關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)”,，使用者可以取得后選分子、把他們的擋案資料與數(shù)據(jù)庫(kù)中個(gè)別的相比較來(lái)預(yù)測(cè)藥理學(xué)和毒物學(xué),，允許更直接,、簡(jiǎn)單的使用基因表達(dá)擋案資料。
Iconix通過(guò)各種一次一付的安排給藥物發(fā)現(xiàn)組織提供contextual數(shù)據(jù)庫(kù),。一種方式是通過(guò)依靠數(shù)據(jù)庫(kù)分析化合物或劑量組織及提供潛在的毒物學(xué),，藥理學(xué)副作用及一般藥理學(xué)的數(shù)據(jù),。“因?yàn)檫@個(gè)報(bào)告是在大量上下文參考資料組合的基礎(chǔ)上得出的，與在單個(gè)化合物做的研究相比,，它具有相當(dāng)大的解析度和權(quán)威性”,。Jarnagin說(shuō)，Iconix也在特殊的器官/組織和靶標(biāo)群中建立專利藥的數(shù)據(jù)庫(kù),，或許有公司愿意購(gòu)買完整的數(shù)據(jù)庫(kù)并維護(hù)它,。
探測(cè)靶標(biāo)群
不像Iconix，它深深地,、用盡心機(jī)地表現(xiàn)600種小心選擇的化合物的特征,，加州南舊金山的Exelixis Inc公司，篩選了一個(gè)針對(duì)一個(gè)相對(duì)狹小范圍的激酶的300萬(wàn)以上化合物信息庫(kù),。這個(gè)策略看來(lái)深入到一個(gè)靶標(biāo)群,，產(chǎn)生巨大的資料組。而當(dāng)針對(duì)不同的靶標(biāo)類型篩選數(shù)百萬(wàn)種化合物時(shí),，能提供得不到的信息,。
然而，數(shù)據(jù)本身從來(lái)沒有盡頭,。“我們的目標(biāo)不是創(chuàng)造一個(gè)巨大的數(shù)據(jù)庫(kù)及出價(jià)銷售,，而是發(fā)展最好的化合物來(lái)推進(jìn)數(shù)據(jù)庫(kù)”，首席科學(xué)官Gregory Plowman, MD博士說(shuō),。
對(duì)Plowman來(lái)說(shuō),，化學(xué)基因組學(xué)對(duì)靶標(biāo)群特別有效，例如GPCRs,、NHRs,ABC運(yùn)載體,、ATP酶,當(dāng)然還有激酶。“你可以從一個(gè)到另一個(gè)分析學(xué)到許多,，這是我們?cè)谖覀兊陌l(fā)現(xiàn)和研制項(xiàng)目中起杠桿作用的某些東西”,。
“另外一個(gè)處于三期臨床研究的適應(yīng)癥針對(duì)腫瘤的藥物，藥物正在等待批準(zhǔn),。Exelixis的管線包括三種激酶試劑,、剛好做完一期臨床的及潛在的五個(gè)以上的在一年或一年以后進(jìn)入臨床的藥物”。Plowman使用屬于“光譜選擇激酶抑制劑”,，既然這些分子對(duì)血管和上皮特異性的激酶兩者有結(jié)合活力,，“你應(yīng)該思考一下像Herceptin或Erbitux在上皮細(xì)胞方面及Avastin在血管系統(tǒng)的作用，但是組合成為一個(gè)分子”,。
在用靶標(biāo)群方法的管線中，Exelixis已經(jīng)計(jì)劃轉(zhuǎn)移到其他靶標(biāo)群,，特別是GPCRs,、癌癥和代謝疾病的核受體,。
藥物靶標(biāo)
以傳統(tǒng)篩選方法為基礎(chǔ)的藥物發(fā)現(xiàn)依靠嚴(yán)格的靶標(biāo)鑒定，化學(xué)基因組學(xué)更關(guān)心為藥物找到的靶標(biāo)而不是為靶標(biāo)而找到的藥物,。“它本末倒置了”,，加州蒙羅維爾Xencor Inc公司的生物治療藥物主管David Szymkowsk博士說(shuō)。
盡管他在羅氏過(guò)去的節(jié)簡(jiǎn)及他的Xencor試驗(yàn),，Szymkowski已經(jīng)變成一個(gè)化學(xué)基因組學(xué)的專家,，并且在這個(gè)學(xué)科取得不少成果。他相信開展對(duì)現(xiàn)存藥物特別是一些機(jī)制還不知道或了解很少的上百種已在市場(chǎng)上銷售的藥物的化學(xué)基因組研究,，這些藥物是新化合物的寶貴資源,，并且可能顯著縮短治療藥物產(chǎn)生的時(shí)間。
他舉了COX-2抑制劑作為例證,。在發(fā)現(xiàn)垂柳樹皮止痛劑和阿斯匹林之間花了上千年的時(shí)間,，“在我們知道甲基水楊酸作用之前，另外幾百年過(guò)去了,，然后在1980年,，COX-1和COX-2路徑的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致選擇性COX-2抑制劑的發(fā)明”，他爭(zhēng)論說(shuō),，使用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)基因組工具,，整個(gè)過(guò)程可能會(huì)壓縮到十年或更短。
另一類基因組候選物,，Szymkowski說(shuō),，包括“跌落的天使”，他們是在人類,、動(dòng)物或臨床前研究中失敗的化合物,。“化學(xué)基因組學(xué)能夠鑒定毒物學(xué)靶標(biāo)，這些靶標(biāo)在產(chǎn)生安全類似物或新化學(xué)藥品方法方面有幫助,。”
看似傳統(tǒng)發(fā)現(xiàn)
從哲學(xué)上看,，化學(xué)基因組學(xué)從藥物發(fā)現(xiàn)方法中已建立的思路受益非淺。德國(guó)海德堡Graffinity Pharmaceuticals AG（宣稱自己為“化學(xué)基因組公司”）在早期階段通過(guò)小分子在蛋白質(zhì)靶標(biāo)如Cetek的行動(dòng)中,，把化學(xué)基因組學(xué)和生物學(xué)結(jié)合一起,。Graffinity的方法類似于傳統(tǒng)的多化合物、單靶標(biāo)藥物發(fā)現(xiàn),。
研究者通過(guò)表面細(xì)胞質(zhì)基因組共鳴檢測(cè)結(jié)合蛋白的相互作用,，這種共鳴是一種易感的但“較少分析”的技術(shù)，這種技術(shù)不需要較早的蛋白質(zhì)知識(shí)或復(fù)合靶標(biāo)的相互作用,。
Graffinity的化合物庫(kù)已經(jīng)導(dǎo)致兩個(gè)臨床前后選藥物的產(chǎn)生,，即治療II型糖尿病的DPP-4和一個(gè)口服凝血酶抑制劑。公司也已與Serono,、禮來(lái),、基因泰克和諾華制藥進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)關(guān)系的合作,，并已經(jīng)和輝瑞有合作。
在匆忙中對(duì)化學(xué)基因組學(xué)進(jìn)行分類和過(guò)于細(xì)分,，容易忘記它分享了多少其他發(fā)現(xiàn)方法,。“在采樣數(shù)和化學(xué)基因組學(xué)之間的相似性引起我們很大的興趣”，英國(guó)加地夫通用醫(yī)療保健產(chǎn)品部門副總裁John Anson博士說(shuō),。
通用醫(yī)療保健的前身Amersham Biosciences公司,，發(fā)明了許多同種的分析方法，這些方法使今天的自動(dòng),、高通量發(fā)現(xiàn)工具成為可能,。通用醫(yī)療保健繼續(xù)提供測(cè)定和使用的儀器，他們服務(wù)化學(xué)基因組學(xué)也服務(wù)更多確定的市場(chǎng),。例如,，公司用于高通量亞細(xì)胞微陣列工作也是為化學(xué)基因組研究的細(xì)胞分析器。他的導(dǎo)聯(lián)選擇器儀器,，使用閃爍,、熒光和發(fā)光，每天在實(shí)驗(yàn)中篩選多于140萬(wàn)化合物,，而不需要亞細(xì)胞解決方法,。
Anson也說(shuō)化學(xué)基因組學(xué)比藥物發(fā)現(xiàn)大的多，“藥學(xué)研究者只對(duì)蛋白質(zhì)靶標(biāo)小的亞型及他們與上百萬(wàn)有機(jī)分子的相互作用感興趣”,，他注意到,，“學(xué)術(shù)上有相當(dāng)寬的遠(yuǎn)景，因?yàn)樗麄兊哪繕?biāo)是對(duì)生物學(xué)過(guò)程最基本的了解”,，現(xiàn)在,，他把化學(xué)基因組更多的看作一種研究工具，而不是藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái),，一種與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院化學(xué)基因組中心主任Christopher Austin博士相一致的觀點(diǎn),。
然而我們?cè)谀牵?/p>
然而，一種術(shù)語(yǔ)在化學(xué)和生物之間的相互影響,，顯然兩個(gè)學(xué)科一起使用時(shí)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)特別是在現(xiàn)代分子生物學(xué)工具如反義RNA和微陣列技術(shù)有很大的幫助,。
“今天你可以問(wèn)許多更復(fù)雜的有關(guān)化合物和活性的問(wèn)題，而五年前是不可能的”,。BMS的Fitzgerald說(shuō),，他相信用早期發(fā)現(xiàn)的小分子研究基因和蛋白質(zhì)，最后將獲得安全,、更有效的藥物,，但是在什么時(shí)候呢？
“藥物發(fā)現(xiàn)需要12到15年的時(shí)間刻度”，他說(shuō),，“因此新的高通量技術(shù)現(xiàn)在只是在填充管線,。化學(xué)基因組學(xué)的影響更快,，并且將影響我們開發(fā)新化合物的方法，事實(shí)上,，我們推向市場(chǎng)藥物的每一個(gè)都從這種方法獲益匪淺”,。
回到自然
盡管藥物的開發(fā)者在分子方面沒有損失，“回到自然”的誘惑和有機(jī)體的化學(xué)多樣性相當(dāng)強(qiáng)烈,，但像大自然資源一樣豐富的化學(xué)分子可能在類似的藥物或可能的藥物分子中,，這些豐富的化學(xué)分子不利于分類，從含有成百上千種化合物中分離和試驗(yàn)單個(gè)的分子不切實(shí)際,。
