日前,，科學(xué)家首次開發(fā)出了一種方法以生成一個細(xì)胞的全部DNA鏈—即基因組—的精確3D模型,?；蚪M在幾乎所有人類細(xì)胞的功能中發(fā)揮著核心的作用,，而在其結(jié)構(gòu)上的缺陷則被認(rèn)為是導(dǎo)致各種疾病包括癌癥的罪魁禍?zhǔn)住?
一種新的方法使得研究人員可以仔細(xì)產(chǎn)看一個細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)部,，并可能有助加深對癌癥成因的理解。該研究將先以網(wǎng)絡(luò)版形式發(fā)表在12月25號的Nature Biotechnology上,。
了解基因組的結(jié)構(gòu)對于從全局上理解其功能來說至關(guān)重要,，南加州大學(xué)的分子生物學(xué)教Lin Chen如此說道。
“任何生物學(xué)的事物都是以3D形式來運作的,，”Chen說,。“因此，要徹底了解一個事物,，你必須了解其3D結(jié)構(gòu),。”你可以把一個細(xì)胞內(nèi)的基因組想象成一碗天使面。不同的細(xì)胞就像每碗都不同的天使面,，其中的面條以不同的方式組織在一起,，不過它們還是具有一些共同的特征。
對于試圖了解在正常細(xì)胞核不健全細(xì)胞中的基因組的科學(xué)家來說,，存在關(guān)鍵的技術(shù)難題,。而該研究的最有可能的應(yīng)用就是可以基于細(xì)胞內(nèi)基因組的結(jié)構(gòu)缺陷而識別出潛在的癌癥細(xì)胞，Chen說道,。
“希望在將來,，這些研究可讓科學(xué)家們更好的理解基因組與疾病的關(guān)系以及在那些情況下如何調(diào)節(jié)它的功能，”Chen說,。
由于基因組非常小卻異常的長,，因此要創(chuàng)建其3D圖像并不像拍張照那么簡單。打個比方,，把細(xì)胞核看成是一個足球,，則在其中的DNA鏈的舒展開后足有30英里長。生物學(xué)家用來研究生物大分子結(jié)構(gòu)的所有方法都無法用于人類基因組研究,。
DNA在細(xì)胞內(nèi)揉成一團(tuán),，彼此之間形成數(shù)以億計的接觸。使用一種新的技術(shù),，南加州大學(xué)的研究人員描繪出了各個DNA-DNA接觸點,，并利用復(fù)雜的計算機算法對結(jié)果進(jìn)行3D建模。
“它向你呈現(xiàn)了關(guān)于基因組的全新的展望,，”Chen說,。通過分析不同細(xì)胞間的基因組結(jié)構(gòu)的異同，科學(xué)家可以發(fā)現(xiàn)3D組織的基本規(guī)則,。此外,，該技術(shù)使得科學(xué)家可以看到每個基因相對于其他基因所處的位置，并了解這種排列對于細(xì)胞功能的重要性,。
南加州大學(xué)所使用的這種方法考慮到了細(xì)胞間的細(xì)微差別——DNA并非總是以同樣的方式進(jìn)行纏繞,。
“沒有單一結(jié)構(gòu)的基因組，”南加州大學(xué)計算生物學(xué)副教授Frank Alber說道,。Chen和Alber領(lǐng)導(dǎo)了這項研究,，他們的團(tuán)隊成員還有Reza Kalhor，Harianto Tjong及Nimanthi Jayathilaka,。
通過對許多基因組進(jìn)行的統(tǒng)計分析,，他們可以確定DNA鏈所偏好的姿勢，提出DNA鏈最可能呈現(xiàn)的樣子,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nbt.2057
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Genome architectures revealed by tethered chromosome conformation capture and population-based modeling
Reza Kalhor, Harianto Tjong, Nimanthi Jayathilaka, Frank Alber & Lin Chen
We describe tethered conformation capture (TCC), a method for genome-wide mapping of chromatin interactions. By performing ligations on solid substrates rather than in solution, TCC substantially enhances the signal-to-noise ratio, thereby facilitating a detailed analysis of interactions within and between chromosomes. We identified a group of regions in each chromosome in human cells that account for the majority of interchromosomal interactions. These regions are marked by high transcriptional activity, suggesting that their interactions are mediated by transcriptional machinery. Each of these regions interacts with numerous other such regions throughout the genome in an indiscriminate fashion, partly driven by the accessibility of the partners. As a different combination of interactions is likely present in different cells, we developed a computational method to translate the TCC data into physical chromatin contacts in a population of three-dimensional genome structures. Statistical analysis of the resulting population demonstrates that the indiscriminate properties of interchromosomal interactions are consistent with the well-known architectural features of the human genome.
