日前,,科學家首次開發(fā)出了一種方法以生成一個細胞的全部DNA鏈—即基因組—的精確3D模型?;蚪M在幾乎所有人類細胞的功能中發(fā)揮著核心的作用,,而在其結構上的缺陷則被認為是導致各種疾病包括癌癥的罪魁禍首。.
一種新的方法使得研究人員可以仔細產(chǎn)看一個細胞的細胞核內(nèi)部,,并可能有助加深對癌癥成因的理解,。該研究將先以網(wǎng)絡版形式發(fā)表在12月25號的Nature Biotechnology上。
了解基因組的結構對于從全局上理解其功能來說至關重要,,南加州大學的分子生物學教Lin Chen如此說道,。
“任何生物學的事物都是以3D形式來運作的,”Chen說,。“因此,,要徹底了解一個事物,你必須了解其3D結構,。”你可以把一個細胞內(nèi)的基因組想象成一碗天使面,。不同的細胞就像每碗都不同的天使面,,其中的面條以不同的方式組織在一起,不過它們還是具有一些共同的特征,。
對于試圖了解在正常細胞核不健全細胞中的基因組的科學家來說,,存在關鍵的技術難題。而該研究的最有可能的應用就是可以基于細胞內(nèi)基因組的結構缺陷而識別出潛在的癌癥細胞,,Chen說道,。
“希望在將來,這些研究可讓科學家們更好的理解基因組與疾病的關系以及在那些情況下如何調(diào)節(jié)它的功能,,”Chen說,。
由于基因組非常小卻異常的長,因此要創(chuàng)建其3D圖像并不像拍張照那么簡單,。打個比方,,把細胞核看成是一個足球,則在其中的DNA鏈的舒展開后足有30英里長,。生物學家用來研究生物大分子結構的所有方法都無法用于人類基因組研究,。
DNA在細胞內(nèi)揉成一團,彼此之間形成數(shù)以億計的接觸,。使用一種新的技術,,南加州大學的研究人員描繪出了各個DNA-DNA接觸點,并利用復雜的計算機算法對結果進行3D建模,。
“它向你呈現(xiàn)了關于基因組的全新的展望,,”Chen說。通過分析不同細胞間的基因組結構的異同,,科學家可以發(fā)現(xiàn)3D組織的基本規(guī)則,。此外,該技術使得科學家可以看到每個基因相對于其他基因所處的位置,,并了解這種排列對于細胞功能的重要性,。
南加州大學所使用的這種方法考慮到了細胞間的細微差別——DNA并非總是以同樣的方式進行纏繞。
“沒有單一結構的基因組,,”南加州大學計算生物學副教授Frank Alber說道,。Chen和Alber領導了這項研究,他們的團隊成員還有Reza Kalhor,,Harianto Tjong及Nimanthi Jayathilaka,。
通過對許多基因組進行的統(tǒng)計分析,他們可以確定DNA鏈所偏好的姿勢,,提出DNA鏈最可能呈現(xiàn)的樣子,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nbt.2057
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Genome architectures revealed by tethered chromosome conformation capture and population-based modeling
Reza Kalhor, Harianto Tjong, Nimanthi Jayathilaka, Frank Alber & Lin Chen
We describe tethered conformation capture (TCC), a method for genome-wide mapping of chromatin interactions. By performing ligations on solid substrates rather than in solution, TCC substantially enhances the signal-to-noise ratio, thereby facilitating a detailed analysis of interactions within and between chromosomes. We identified a group of regions in each chromosome in human cells that account for the majority of interchromosomal interactions. These regions are marked by high transcriptional activity, suggesting that their interactions are mediated by transcriptional machinery. Each of these regions interacts with numerous other such regions throughout the genome in an indiscriminate fashion, partly driven by the accessibility of the partners. As a different combination of interactions is likely present in different cells, we developed a computational method to translate the TCC data into physical chromatin contacts in a population of three-dimensional genome structures. Statistical analysis of the resulting population demonstrates that the indiscriminate properties of interchromosomal interactions are consistent with the well-known architectural features of the human genome.