利用一項(xiàng)用來(lái)尋找阿爾茨海默氏癥療法的技術(shù),，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一個(gè)叫做Notch的分子是關(guān)鍵的腎臟細(xì)胞發(fā)育所必需的,。這項(xiàng)研究將發(fā)表在10月15日期的《發(fā)育》雜志上,，為了解腎臟如何發(fā)育提供了重要的新信息，對(duì)組織再生研究也具有重要意義,。
“組織移植十分誘人，但如果移植組織是來(lái)自病人自己細(xì)胞產(chǎn)生的器官就更好了,。”研究的領(lǐng)導(dǎo)人,、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)和藥理學(xué)副教授Raphael Kopan博士說(shuō),。“在我們能實(shí)際誘導(dǎo)細(xì)胞為我們所用之前,，我們需要了解器官是如何形成的每一個(gè)細(xì)節(jié)。”
利用一種能特異性識(shí)別出活化形式Notch的抗體,，Kopan的研究小組發(fā)現(xiàn),，該蛋白在腎臟的早期胚胎發(fā)育中極其活躍。因此Kopan的研究小組與腎臟發(fā)育研究專家,、醫(yī)學(xué),、細(xì)胞生物學(xué)和生理學(xué)副教授Jeffrey H. Miner博士合作進(jìn)行深入研究。但首先,，他們必需解決一個(gè)方法上的難題：如果動(dòng)物在腎臟開始形成之前就死亡了,，還沒形成Notch蛋白，那該如何研究Notch的作用,？
答案來(lái)自一個(gè)全然不同的領(lǐng)域：阿爾茨海默氏癥,。2001年，Kopan的研究小組發(fā)現(xiàn)一組能抑制γ分泌酶（gamma- secretase）的阿爾茨海默氏癥候選藥物也干擾Notch蛋白。出于臨床目的,，這組藥物已被精煉以最小化對(duì)Notch蛋白可能產(chǎn)生的危險(xiǎn)作用,。但嚴(yán)重抑制Notch蛋白的藥物對(duì)于研究其在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中的活動(dòng)非常理想。
“我們利用這個(gè)全然不同領(lǐng)域中的進(jìn)展進(jìn)行分析,。”Kopan說(shuō),。“沒有合作，沒有知識(shí)的整合,，我們就不會(huì)完成這項(xiàng)研究,。”
研究小組在早期發(fā)育期間除去正常小鼠的兩個(gè)腎臟，將它們放到器官培養(yǎng)物中,，然后用γ分泌酶抑制劑處理每只小鼠的其中一個(gè)腎,，結(jié)果顯示這個(gè)過程阻止了所有的Notch信號(hào)傳導(dǎo)。第二個(gè)腎則用作對(duì)照,。
3天后,，經(jīng)抑制劑處理的小鼠腎臟與未經(jīng)處理的對(duì)照腎臟相比，形成的腎管數(shù)量少且發(fā)育不良,。5天后這些差異更為明顯,。大多數(shù)抑制劑處理腎臟都成功通過了發(fā)育的第一階段，也就是從胚性的祖細(xì)胞發(fā)育成上皮細(xì)胞,，上皮細(xì)胞形成腎臟內(nèi)壁,。但最突出的畸形發(fā)生在發(fā)育的第二階段，這些細(xì)胞變得更為?；?。
尿是在腎臟的功能單位－－腎元中形成的。每個(gè)腎元內(nèi)都有幾個(gè)結(jié)構(gòu),，包括一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的,、纏結(jié)的管－－近曲小管和血管周圍包裹管腳的章魚狀細(xì)胞－－足細(xì)胞(Podocytes)。用γ分泌酶抑制劑處理兩天后,，足細(xì)胞和近曲小管都沒有形成,。而腎元的另一個(gè)結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)曲小管則正常形成了。
“最激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)在于,，Notch 信號(hào)傳導(dǎo)似乎告訴一些細(xì)胞從一大團(tuán)非特異性上皮細(xì)胞分化為足細(xì)胞,。”Miner說(shuō)。“這說(shuō)明Notch信號(hào)對(duì)足細(xì)胞早期發(fā)育的影響比迄今識(shí)別的任何其它因子都要早,。”
更驚人之處在于,，腎臟組織一段時(shí)間后失去了形成足細(xì)胞的能力。如果Notch信號(hào)傳導(dǎo)兩天后恢復(fù),，足細(xì)胞的發(fā)育也會(huì)恢復(fù),。但如果Notch信號(hào)3天甚至更長(zhǎng)時(shí)間后才恢復(fù)，細(xì)胞就會(huì)轉(zhuǎn)而分化為組成近取小管的細(xì)胞。
“就好像細(xì)胞能分辨時(shí)間一樣,。”Kopan解釋說(shuō),。“3到4天后如果還是沒有Notch信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞就意識(shí)到它永遠(yuǎn)不會(huì)變?yōu)樽慵?xì)胞了,，因此決定對(duì)下一個(gè)接收的信號(hào)做出應(yīng)答,。”
下一步，研究小組希望更深入探查Notch在腎元每個(gè)組件的發(fā)育中的作用,，確定哪些特定基因負(fù)責(zé)這個(gè)特殊的發(fā)育通路,。
參考文獻(xiàn)：Cheng HT, Miner JH, Lin MH, Tansey MG, Roth K, Kopan R. g-Secretase activity is dispensable for mesenchyme-to-epithelium transition but required for podoctye and proximal tubule formation in developing mouse kidney. Development, vol. 130, pp. 5031-5042, Oct. 15, 2003.
