利用一項用來尋找阿爾茨海默氏癥療法的技術,，華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現,，一個叫做Notch的分子是關鍵的腎臟細胞發(fā)育所必需的,。這項研究將發(fā)表在10月15日期的《發(fā)育》雜志上,，為了解腎臟如何發(fā)育提供了重要的新信息,，對組織再生研究也具有重要意義,。
“組織移植十分誘人,，但如果移植組織是來自病人自己細胞產生的器官就更好了,。”研究的領導人、華盛頓大學醫(yī)學院醫(yī)學,、分子生物學和藥理學副教授Raphael Kopan博士說,。“在我們能實際誘導細胞為我們所用之前，我們需要了解器官是如何形成的每一個細節(jié),。”
利用一種能特異性識別出活化形式Notch的抗體,，Kopan的研究小組發(fā)現，該蛋白在腎臟的早期胚胎發(fā)育中極其活躍,。因此Kopan的研究小組與腎臟發(fā)育研究專家,、醫(yī)學、細胞生物學和生理學副教授Jeffrey H. Miner博士合作進行深入研究,。但首先,，他們必需解決一個方法上的難題：如果動物在腎臟開始形成之前就死亡了,，還沒形成Notch蛋白，那該如何研究Notch的作用,？
答案來自一個全然不同的領域：阿爾茨海默氏癥,。2001年，Kopan的研究小組發(fā)現一組能抑制γ分泌酶（gamma- secretase）的阿爾茨海默氏癥候選藥物也干擾Notch蛋白,。出于臨床目的,，這組藥物已被精煉以最小化對Notch蛋白可能產生的危險作用。但嚴重抑制Notch蛋白的藥物對于研究其在實驗室動物中的活動非常理想,。
“我們利用這個全然不同領域中的進展進行分析,。”Kopan說。“沒有合作,，沒有知識的整合,，我們就不會完成這項研究。”
研究小組在早期發(fā)育期間除去正常小鼠的兩個腎臟,，將它們放到器官培養(yǎng)物中,，然后用γ分泌酶抑制劑處理每只小鼠的其中一個腎，結果顯示這個過程阻止了所有的Notch信號傳導,。第二個腎則用作對照,。
3天后，經抑制劑處理的小鼠腎臟與未經處理的對照腎臟相比,，形成的腎管數量少且發(fā)育不良,。5天后這些差異更為明顯。大多數抑制劑處理腎臟都成功通過了發(fā)育的第一階段,，也就是從胚性的祖細胞發(fā)育成上皮細胞,，上皮細胞形成腎臟內壁。但最突出的畸形發(fā)生在發(fā)育的第二階段,，這些細胞變得更為?；?/p>
尿是在腎臟的功能單位－－腎元中形成的,。每個腎元內都有幾個結構,，包括一個長長的、纏結的管－－近曲小管和血管周圍包裹管腳的章魚狀細胞－－足細胞(Podocytes),。用γ分泌酶抑制劑處理兩天后,，足細胞和近曲小管都沒有形成。而腎元的另一個結構遠曲小管則正常形成了,。
“最激動人心的發(fā)現在于,，Notch 信號傳導似乎告訴一些細胞從一大團非特異性上皮細胞分化為足細胞。”Miner說。“這說明Notch信號對足細胞早期發(fā)育的影響比迄今識別的任何其它因子都要早,。”
更驚人之處在于,，腎臟組織一段時間后失去了形成足細胞的能力。如果Notch信號傳導兩天后恢復,，足細胞的發(fā)育也會恢復,。但如果Notch信號3天甚至更長時間后才恢復，細胞就會轉而分化為組成近取小管的細胞,。
“就好像細胞能分辨時間一樣,。”Kopan解釋說。“3到4天后如果還是沒有Notch信號傳導,，細胞就意識到它永遠不會變?yōu)樽慵毎?，因此決定對下一個接收的信號做出應答。”
下一步,，研究小組希望更深入探查Notch在腎元每個組件的發(fā)育中的作用,，確定哪些特定基因負責這個特殊的發(fā)育通路。
參考文獻：Cheng HT, Miner JH, Lin MH, Tansey MG, Roth K, Kopan R. g-Secretase activity is dispensable for mesenchyme-to-epithelium transition but required for podoctye and proximal tubule formation in developing mouse kidney. Development, vol. 130, pp. 5031-5042, Oct. 15, 2003.
