當(dāng)哺乳動物卵細(xì)胞受精時(shí),，它必須經(jīng)歷一種基因組“復(fù)位(reset)”,，即將它轉(zhuǎn)化為能夠發(fā)育成全部成體組織的胚胎細(xì)胞,。如今,，來自新加坡A*STAR醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所的Daniel Messerschmidt和同事們鑒定出蛋白TRIM28在這種重編程過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用,。
基因活性并不僅僅是由核苷酸序列決定的,，而且還依賴于表觀遺傳標(biāo)記，即化學(xué)修飾,，如加入甲基基團(tuán)到DNA上,，其中這種甲基化能夠顯著性影響基因表達(dá)。在受精之后,，很多父本基因被脫去甲基基團(tuán),，但是某些特異性基因組位點(diǎn)的母本基因或父本基因拷貝是印記基因(imprinted gene)，即保持它們原始的甲基化標(biāo)記,。
正常條件下,，TRIM28促進(jìn)DNA甲基化產(chǎn)生，從而使得它似乎可能促進(jìn)印記模式建立,，但是Messerschmidt和他的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)事實(shí)上不是這種情形,。Messerschmidt說，“令我們吃驚的是,，TRIM28并不是建立這種印記所必需的,，而且可能正如預(yù)測中的那樣，它是有助于維持受精后的這些特征,。”
在最早期的發(fā)育階段,，基因表達(dá)完全依賴于卵細(xì)胞內(nèi)的母本mRNA表達(dá)的蛋白。因此,，研究人員通過利用來自正常雄性小鼠的精子讓缺乏Trim28基因的卵細(xì)胞受精而產(chǎn)生的胚胎,，來研究了這種基因的早期功能。Messerschmidt 和同事們在產(chǎn)生的胚胎中吃驚地觀察到一系列發(fā)育缺陷,，而且在這些胚胎中,，沒有一個(gè)能夠成功地發(fā)育。
更密切的分析令人意外地揭示出正常條件下打上印記標(biāo)記的多種基因組位點(diǎn)去甲基化,，這就意味著通常情況下,，TRIM28讓這些區(qū)域免受表觀遺傳修飾。一些位點(diǎn)要比其他位點(diǎn)更容易受到影響,，但是整體上而言,，這種影響在不同胚胎之間是高度異質(zhì)的,。
令人關(guān)注的是，隨后表達(dá)完整的父本Trim28基因并不足以在發(fā)育后期拯救這些胚胎,，這提示著來自早期異常的損傷在發(fā)育過程中積累下來,。Messerschmidt說，“一旦缺陷發(fā)生,，一個(gè)位點(diǎn)的印記丟失了,，它就不能修復(fù)，從而影響后面的胚胎發(fā)育階段,。”通過探索TRIM28如何保護(hù)它的靶基因和試圖堅(jiān)定出這種蛋白其他與印記不相關(guān)聯(lián)的功能,，Messerschmidt 和他的同事們希望能夠預(yù)測或者甚至預(yù)防人出生缺陷。(生物谷：Bioon.com)
本文編譯自A protein thwarts developmental abnormalities by preventing removal of critical chemical marks from embryonic DNA
doi: 10.1126/science.1216154
PMC:
PMID:
Trim28 Is Required for Epigenetic Stability During Mouse Oocyte to Embryo Transition
Daniel M. Messerschmidt1,†, Wilhelmine de Vries2, Mitsuteru Ito3, Davor Solter1,4, Anne Ferguson-Smith3,5,*, Barbara B. Knowles
Phenotypic variability in genetic disease is usually attributed to genetic background variation or environmental influence. Here, we show that deletion of a single gene, Trim28 (Kap1 or Tif1β), from the maternal germ line alone, on an otherwise identical genetic background, results in severe phenotypic and epigenetic variability that leads to embryonic lethality. We identify early and minute epigenetic variations in blastomeres of the preimplantation embryo of these animals, suggesting that the embryonic lethality may result from the misregulation of genomic imprinting in mice lacking maternal Trim28. Our results reveal the long-range effects of a maternal gene deletion on epigenetic memory and illustrate the delicate equilibrium of maternal and zygotic factors during nuclear reprogramming.
