心境障礙的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展
張萍1,，王雪琦2
（1.第二軍醫(yī)大學(xué)精神衛(wèi)生專業(yè)本科2000級(jí),，上海200433； 2. 第二軍醫(yī)大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教研室,，上海200433）
中國(guó)神經(jīng)科學(xué)雜志,，2004年第20卷第1期目錄
摘要：近年的研究發(fā)現(xiàn)，心境障礙患者在腦,、神經(jīng)細(xì)胞和信號(hào)分子水平都存在異常,。邊緣-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路和邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路參與了心境障礙行為的發(fā)生，此時(shí)這些部位的糖代謝和腦血流量,、皮質(zhì)容量,、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)均發(fā)生改變，同時(shí)心境障礙患者腦內(nèi)磷酸肌醇環(huán)路,、Wnt信號(hào)通路和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也有相應(yīng)變化,。
關(guān)鍵詞： 心境障礙；邊緣-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路,；邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路,；神經(jīng)元；膠質(zhì)細(xì)胞,；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
中圖分類號(hào)：Q 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：
The latest progress of neurobiology in Mood Disorders
ZHANG Ping1, WANG Xue-qi2
(1. Psychiatry and Health School, Grade 2000; 2. Department of Neurobiology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Abstract：The recent investigations of mood disorders have found there are abnormalities from brain to cell and singal transduction pathways. The limbic–thalamic–cortical and limbic–cortical –striatal–pallidal–thalamic circuits are involved in the mood disorder behaviors. The carbohydrate metabolism and cerebral blood flow, gray matter volumes, the number and morphology of neurons and glial cells in these areas are changed. Besides, there are disorders in the phosphoinositol cycle, the wingless (Wnt) signaling pathway and neurotrophic signal transduction cascades in the brain of those with mood disorders.
Key Words：mood disorder; limbic-thalamic-cortical circuits; limbic-cortical-striatal- pallidal-thalamic circuits; signal transduction
基金項(xiàng)目： 通訊作者：王雪琦 作者簡(jiǎn)介：張萍(1981-),，女，第二軍醫(yī)大學(xué)精神衛(wèi)生專業(yè)本科2000級(jí)學(xué)員.
E-mail： 聯(lián)系電話：（021）25070328-8709 收稿日期：2003-10-22
在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi),，人們對(duì)心境障礙發(fā)病機(jī)制的研究,，主要集中在神經(jīng)生化方面，如神經(jīng)遞質(zhì),、調(diào)質(zhì)的失衡和神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂等,。近年來(lái)，隨著腦功能成像技術(shù)的發(fā)展和研究工作向分子水平的深入,，人們逐漸認(rèn)識(shí)到心境障礙患者在腦,、神經(jīng)細(xì)胞和信號(hào)分子水平都存在異常。心境障礙患者的邊緣-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路和邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路的糖代謝和腦血流（cerebral blood flow, CBF）都發(fā)生了異常,。同時(shí)抑郁癥患者的皮質(zhì)容量,、神經(jīng)元數(shù)量與大小和膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量也發(fā)生了改變,。抗抑郁藥物可能通過(guò)影響磷酸肌醇環(huán)路,、Wnt信號(hào)通路和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等發(fā)揮其抗抑郁作用,。
1 參與心境障礙的腦區(qū)和環(huán)路
正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（Positron emission tomography，PET）的研究表明,，心境障礙患者的邊緣葉和前額葉（prefrontal cortical , PFC）局部發(fā)生了糖代謝和腦血流量異常,，未經(jīng)治療的家族性重癥抑郁癥（major depressive disorders, MDD）患者的杏仁核、眶回,、內(nèi)側(cè)丘腦等部位腦血流量均升高[1],。這些異常提示，邊緣-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路和邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路（包括杏仁核,、眶回,、胼胝體膝下區(qū)、紋狀體和背側(cè)丘腦等相關(guān)部位）參與了心境障礙行為的產(chǎn)生[2],。隨著心境障礙患者臨床癥狀的改善,，部分異常腦血流和糖代謝可以得到逆轉(zhuǎn)。提示這些部位的神經(jīng)生理活動(dòng)對(duì)抑郁心境和認(rèn)知做出調(diào)節(jié)反應(yīng),。但即使經(jīng)過(guò)有效的抗抑郁藥治療,，這些部位的腦血流和糖代謝異常也不會(huì)完全恢復(fù)。通過(guò)磁共振成像和尸檢發(fā)現(xiàn),，不依賴情緒狀態(tài)而持續(xù)存在的腦結(jié)構(gòu)異常與相對(duì)應(yīng)的代謝異常有關(guān)[3],。
將MDD中有關(guān)部位在情感反應(yīng)、影像學(xué)和神經(jīng)病理異常等方面的實(shí)驗(yàn)室和臨床資料綜合起來(lái)可以發(fā)現(xiàn),，MDD與調(diào)節(jié)情感和應(yīng)激反應(yīng)部位（如杏仁核）的激活相關(guān),，而抑制情感反應(yīng)的部位（如后眶回）在組織學(xué)發(fā)生異常時(shí)，也可能參與情感和應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié) [4],。例如：在MDD患者中,，杏仁核血流量和代謝的活躍程度與抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)?？挂钟糁委熆墒剐尤屎搜髁亢痛x均恢復(fù)到正常水平,，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中長(zhǎng)期抗抑郁藥治療對(duì)杏仁核的抑制效應(yīng)一致[1]。
MDD患者眶回和PFC代謝異?？赡芘c應(yīng)激狀態(tài)下自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能降低有關(guān),，從而使應(yīng)激行為反應(yīng)減弱[4]。例如：MDD在抑郁期間,，健康人在誘導(dǎo)悲傷,、焦慮時(shí),，強(qiáng)迫癥和動(dòng)物恐懼癥患者的后/外側(cè)眶回神經(jīng)元活動(dòng)都增強(qiáng),，提示眶回的血流量和代謝與抑郁,、悲傷、強(qiáng)迫思考,、恐懼焦慮的程度呈負(fù)相關(guān)[1],。這些結(jié)論與電生理和精神分析研究所得結(jié)論一致，即眶回參與了抑制恐懼和產(chǎn)生防御反應(yīng)[4],。尸檢發(fā)現(xiàn)MDD患者眶回和PFC發(fā)生了形態(tài)學(xué)異常,，說(shuō)明其調(diào)節(jié)功能受損，可能會(huì)加重抑郁癥狀,，這與PFC和紋狀體的損害及影響紋狀體的退行性病變會(huì)增加抑郁癥狀的發(fā)生相符,。
2 心境障礙時(shí)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的變化
大量尸腦研究表明，抑郁癥患者海馬,、胼胝體膝下區(qū),、眶回、背外側(cè) PFC和杏仁核等部位的皮質(zhì)容量,、神經(jīng)元數(shù)量與大小和膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量均降低（Tab 1）［5］,。另外，還發(fā)現(xiàn)皮層一些區(qū)域神經(jīng)元體積也變?。?］,。這種神經(jīng)元丟失可能是程序性細(xì)胞死亡的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn),，應(yīng)激可抑制神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis）,，而抗抑郁治療可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。長(zhǎng)期抗抑郁治療可增加齒狀回顆粒細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生［7］,。長(zhǎng)期NE和5-HT選擇性重吸收抑制劑和電休克治療,，都可促進(jìn)新生神經(jīng)元的增殖和存活。而非抗抑郁類精神藥物無(wú)此作用,?？梢?jiàn)刺激神經(jīng)元活動(dòng)可以增強(qiáng)神經(jīng)元發(fā)生，提示神經(jīng)發(fā)生可能受神經(jīng)元可塑性調(diào)節(jié)甚至依賴神經(jīng)元可塑性,。一項(xiàng)近期研究證明大腦皮層也存在神經(jīng)發(fā)生［8］,，提示抑郁癥患者皮層細(xì)胞丟失可能原因之一是神經(jīng)發(fā)生減少。
關(guān)于心境障礙中膠質(zhì)細(xì)胞特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞的改變?cè)缫延袌?bào)道［9］,。有人測(cè)定了20名心境障礙病人血漿S100B濃度,，結(jié)果表明與健康人群相比，抑郁癥和雙相情感躁狂患者血漿S100B濃度明顯升高,。S100B作為星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的標(biāo)志物,，它的增多可能歸因于星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和血腦屏障的破壞，也可能通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞使S100B分泌增多,。而且,，抗抑郁治療能使S100B濃度隨著抑郁癥狀的改善而降低,。由此可見(jiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的損害及MDD整個(gè)病理生理過(guò)程密切相關(guān),。
Tab 1 Cellular atrophy and/or loss in mood disorders
Volume/cortical thickness
Neurons Glia
Volumes of nucleus accumbens (L), basal ganglia (bilateral) in MDDand BPD
Non-pyramidal neurons density in the CA2-region in BPD
Density/size of glia in dorsolateral PFC and caudal oribitol frontal cortex in MDD and BPD
Cortical thickness, rostral oribitol frontal cortex in MDD
Layer-specific interneurons in anterior cingulate cortex in BPD and MDD
Glial number in subgenual PFC in familial MDD (24%) and BPD (41%)
Parahippocampal cortex size in suicide
Pyramidal neurons density (layers III, V) in dorsolateral PFC in BPD
Glial cell counts, glial density and glia-to-neuron ratios in amygdala
Volume of subgenual PFC in familial MDD and BPD
Neuronal density and size in rostral oribitol frontal cortex, layer II/III in MDD
(引自 HUSSEINI K. MANJI, WAYNE C.DREVETS& DENNIS S. CHARNEY . The cellular neurobiology of depression.[J]. NATURE MEDICINE • VOLUME 7 • NUMBER 5 • MAY 2001)
3 心境障礙時(shí)神經(jīng)元內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的變化
抗抑郁藥物作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),，有幾條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與心境障礙的發(fā)病關(guān)系較密切（Fig 1）
Fig 1 Schematic Representation of Intracellular Pathways Affected by Mood Stabilizers and Antidepressants. Activation →; inhibition ┤(引自 Joseph T. Coyle 1, and Ronald S. Duman . Finding the Intracellular Signaling Pathways Affectedby Mood Disorder Treatments[J] .Neuron，2003,，38：157–160.)
3.1 磷酸肌醇—蛋白激酶C環(huán)路 研究發(fā)現(xiàn),，抗抑郁藥物和情緒穩(wěn)定劑可抑制磷酸肌醇-蛋白激酶C通路。鋰鹽和丙戊酸鹽可以減少肌醇向胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),；同時(shí)鋰作為肌醇磷酸酶（inositol monophosphatase, IMP）的非競(jìng)爭(zhēng)抑制劑,，可阻止三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）轉(zhuǎn)化為肌醇,，由此使胞內(nèi)的IP3和DAG耗竭,，從而影響了PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。長(zhǎng)期使用丙戊酸鹽和鋰鹽可導(dǎo)致PKC（特別是PKCα和PKCε）活性降低,。此外,，鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平,，都可促進(jìn)培養(yǎng)神經(jīng)元的生長(zhǎng)錐生長(zhǎng),，抑制其消亡。而用脯氨酰肽激酶抑制劑(MARCKS) ——PKC的一種底物（也參與了大腦發(fā)育,、鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)通道和細(xì)胞支架重建）后,，可阻斷上述作用。而且長(zhǎng)期使用鋰和丙戊酸鹽都可降低海馬中MARCKS （myristoylated alaninerich C kinase substrates）的表達(dá),，促進(jìn)培養(yǎng)神經(jīng)元的突觸延伸[10],。
3.2 Wnt信號(hào)通路 抗抑郁藥物和情緒穩(wěn)定劑，可通過(guò)作用于Wnt信號(hào)通路來(lái)提高神經(jīng)元可塑性,。Wnt附在細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體上,，可以激活中間激酶disheveled。激活的disheveled可抑制GSK-3β和PKA,而GSK-3β可以磷酸化β- catenin,，從而使其降解,。鉀鹽通過(guò)抑制GSK-3β可提高β-catenin水平，產(chǎn)生抗凋亡效應(yīng),，并通過(guò)Tcf/Lef-1刺激軸突生長(zhǎng),。丙戊酸和其他抗驚厥藥物，也通過(guò)抑制GSK-3β或者誘導(dǎo)β-鏈蛋白來(lái)抗凋亡[11],。
3.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 抗抑郁藥物和情緒穩(wěn)定劑可影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路,，包括PI-3K-PKA通路（phosphotidylinositol-3 kinase）和MAPK通路（the ras-mitogen-activated protein kinase）[12]。PI-3K-Ak可通過(guò)阻斷促凋亡因子而抑制程序性死亡。含有細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular singal regulated kinae,ERK）的MAPK通路,，也通過(guò)調(diào)節(jié)一些轉(zhuǎn)運(yùn)因子,，如環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活和突觸可塑性,。ERK激活Rsk（ribosomal S6 kinase），進(jìn)而激活CREB,，抑制促凋亡因子Bad,。長(zhǎng)期鋰治療激活PKA，VAP治療激活ERK,，進(jìn)而激活Rsk和CREB [13],。同其他途徑抗凋亡效果一樣，在前額葉也觀察到Bad的失活和CREB靶目標(biāo)Bcl-2的上調(diào),。同時(shí)各通路間互相影響,，如激活的Akt可通過(guò)絲氨酸磷酸化抑制GSK-3β，同時(shí)過(guò)度表達(dá)的GSK-3β也可阻止由腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（the brain-derived nerve growth factor,BDNF）誘導(dǎo)的CREB磷酸化[14],。BDNF信號(hào)傳導(dǎo)通路可能參與電休克治療和抗抑郁藥物治療的作用機(jī)制[15],。雙相心境障礙病人抑郁發(fā)作經(jīng)常同時(shí)接受抗抑郁藥物與抗精神病藥物治療。長(zhǎng)期電休克治療和抗抑郁藥物治療,，通過(guò)增加CREB和CRE介導(dǎo)的基因表達(dá)上調(diào),，從而上調(diào)BDNF和TrkB的表達(dá)[16]。電休克治療促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)元發(fā)生在很大程度上可能是依賴BDNF,，因?yàn)殡娦菘酥委煹男?yīng)對(duì)BDNF缺失大鼠無(wú)效,。研究表明腦內(nèi)灌注BDNF，可能通過(guò)提高5-羥色胺神經(jīng)元功能來(lái)發(fā)揮其抗抑郁作用,。給予去甲腎上腺素和5-羥色胺選擇性重吸收抑制劑等抗抑郁藥,，可增加海馬中BDNF表達(dá)。給予單胺氧化酶抑制劑和電休克療法也都可增加前額葉BDNF水平[17],。此外,，電休克療法、鋰鹽和其他抗抑郁藥物均可促進(jìn)成年大腦中神經(jīng)發(fā)生[18],?？梢?jiàn)心境障礙中存在著神經(jīng)元可塑性和細(xì)胞修復(fù)能力的選擇性損害。這些損害是否與心境障礙患者機(jī)體的生化紊亂程度及持續(xù)時(shí)間相關(guān),、是否提高了患者對(duì)情緒擾亂的易感性,、是否代表了心境障礙的病因?qū)W基礎(chǔ)目前還不清楚。
總之,，心境障礙的病因十分復(fù)雜,，牽涉及到腦—神經(jīng)細(xì)胞—信號(hào)分子的相互作用，以及它們與內(nèi)分泌、新陳代謝,、外環(huán)境的相互影響,。而隨著研究的日益深入，心境障礙的治療也將取得新的進(jìn)展,。
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