生物谷報道：霍華德修斯醫(yī)學(xué)院（HHMI）由HHMI研究員Axel Brunger（在斯坦福大學(xué)）和Edwin Chapman（在維斯康星州大學(xué)）分別率領(lǐng)的兩支研究小組,，各自獨立發(fā)現(xiàn)肉毒神經(jīng)毒素(botulinum neurotoxins,，BoNTs)關(guān)閉神經(jīng)元的機(jī)制。研究結(jié)果刊登于12月13日電子版《Nature》雜志,。
肉毒菌神經(jīng)毒素是世界上最致命的自然毒素之一,。它們首先與神經(jīng)元表面的受體相結(jié)合，然后誘導(dǎo)一種酶進(jìn)入神經(jīng)元,，降解神經(jīng)元之間通信所必需的一些關(guān)鍵蛋白質(zhì),。這種毒素主要影響支配肌肉且由神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿活化的運動神經(jīng)元。它們通過使呼吸肌癱瘓使人喪命,。共有七種結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的肉毒菌神經(jīng)毒素,，分別被稱為血清型A-G，它們的作用方式略有不同,。肉毒神經(jīng)毒素是生物學(xué)家的有力工具，被廣泛應(yīng)用于特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中,，為此,，這篇文章意義重大。
目前已知毒素同時與兩個不同的神經(jīng)受體——一個蛋白,，一個糖脂（神經(jīng)節(jié)苷脂）結(jié)合,，但結(jié)合的細(xì)節(jié)以前還沒有人研究過。兩支研究小組都由B型肉毒毒素（BoNT/B）與其受體——突觸結(jié)合蛋白II（synaptotagmin II）的復(fù)合物結(jié)晶體入手,。與Chapman研究組聯(lián)手,，Scripps Research研究所Raymond Stevens、Qing Chai和Joseph Arndt得到毒素附著的,、帶有突觸結(jié)合蛋白II識別區(qū)域的全長BoNT/B結(jié)構(gòu),。同時，Brunger小組中,，第一作者Rongsheng Jin（金榮勝,，音義）與德國Medizinische Hochshule Hannover的Thomas Binz和Andreas Rummel合作，得到BoNT/B受體結(jié)合區(qū)域與突觸結(jié)合蛋白II識別區(qū)域組成的復(fù)合體晶體結(jié)構(gòu),，使復(fù)合體的清晰度更進(jìn)一步,。兩支研究小組都利用X射線結(jié)晶學(xué)分析toxin-domain complex復(fù)合體的結(jié)構(gòu)。X射線結(jié)晶學(xué)中,，蛋白晶體被X射線攻擊,，X射線穿過,、試探晶體中的原子后留下的衍射圖，可用于分析,、確定蛋白的三維結(jié)構(gòu),。并幾乎同時發(fā)現(xiàn)，毒素用分子臂緊密環(huán)抱其受體,。毒素誘導(dǎo)突觸結(jié)合蛋白形成一個螺旋,，恰好可以填充在毒素分子上的凹槽中。兩支小組都證明他們可以通過引入突變體破壞結(jié)合,，永久性地改變突觸結(jié)合蛋白受體的形狀,。
Brunger小組發(fā)現(xiàn)，改變毒素結(jié)合位點處的一個氨基酸,，毒性顯著降低,。特別是，小鼠橫隔膜培育出的突變神經(jīng)毒素,，引發(fā)的肌肉麻痹比天然毒素引起的少很多,。“這些提示我們可以設(shè)計一種小分子抑制劑，有力破壞毒素和受體之間的相互作用,，”Brunger說,，“這種抑制劑能夠有效解毒，比現(xiàn)有藥物的副作用小的多,。”了解毒素－受體結(jié)合細(xì)節(jié)有助于設(shè)計疫苗,。這種疫苗可能由毒素結(jié)合區(qū)域相映的蛋白片段組成，以激發(fā)抗毒素抗體,。
兩支小組還研究了毒素雙受體中神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合位點的作用,。Brunger等發(fā)現(xiàn)盡管兩種受體都是毒素結(jié)合、進(jìn)入神經(jīng)元所必需的,，但蛋白和神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合位點明顯不同,。了解毒素識別雙受體機(jī)制，有助于設(shè)計針對此識別步驟的小分子抑制劑,。
Brunger 和Chapman強(qiáng)調(diào),，這次關(guān)于毒素－受體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)有助于毒素的臨床應(yīng)用。通過了解毒素與受體之間的相互作用,，科學(xué)技可以著手設(shè)計毒素-受體配對來改變細(xì)胞識別的特異性,，可以改變毒素在細(xì)胞內(nèi)所降解蛋白的特異性。因此,，設(shè)計的毒素可以為諸多病癥提供打靶治療,。
FIGURE 1. The structure of BoNT/B–Syt-II recognition domain complex.
Ribbon diagram of BoNT/B–Syt-II recognition domain complex, with subdomains of BoNT/B labelled as light chain (orange), HN (green), HCN (grey), and HCC (blue). The Syt-II recognition domain (residues 45–59, magenta) forms an -helix when complexed with BoNT/B.
原文出處：
Nature Volume 444 Number 7121
Advance Online Publication (AOP)
Botulinum neurotoxin B recognizes its protein receptor with high affinity and specificity
Rongsheng Jin, Andreas Rummel, Thomas Binz and Axel T. Brunger
doi:10.1038/nature05387
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Structural basis of cell surface receptor recognition by botulinum neurotoxin B
Qing Chai, Joseph W. Arndt, Min Dong, William H. Tepp, Eric A. Johnson, Edwin R. Chapman and Raymond C. Stevens
doi:10.1038/nature05411
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相關(guān)基因：
SYT2
Official Symbol: SYT2 and Name: synaptotagmin II [Homo sapiens]
Other Aliases: SytII
Other Designations: synaptotagmin 2
Chromosome: 1; Location: 1q32.1
MIM: 600104
GeneID: 127833
