生物谷Bioon.com 訊 來(lái)自美國(guó)華人科學(xué)家研究小組最新報(bào)道了一種新的帕金森?。≒arkinson's disease, PD）小鼠模型。此成果可能為研究PD病理機(jī)制,，以及臨床前期檢測(cè)評(píng)估可能的治療藥物提供一種簡(jiǎn)便易行的研究工具,。由美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科帕金森病研究組Weidong Le教授率領(lǐng)的研究小組在的最新一期《神經(jīng)化學(xué)雜志》（Journal of Neurochemistry）網(wǎng)絡(luò)版上發(fā)表此項(xiàng)成果,。
PD是最為常見(jiàn)的老年運(yùn)動(dòng)障礙疾病。在我國(guó)發(fā)病率約為12.1/10 萬(wàn),，65 以上歲的老齡人群中患病率高達(dá)2.06%,。隨著社會(huì)的老齡化，PD 發(fā)病率趨勢(shì)持續(xù)上升,。PD的病理特點(diǎn)為中腦合成多巴胺的神經(jīng)元進(jìn)行性死亡,、殘存的多巴胺神經(jīng)元內(nèi)蛋白沉積。臨床癥狀包括：運(yùn)動(dòng)遲緩,、僵硬,、靜止性震顫、姿勢(shì)不協(xié)調(diào)等,。由于此疾病的發(fā)病機(jī)理仍未明了,，病程緩慢，而且尚無(wú)有效療法,，給病人造成極大的痛苦,，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
長(zhǎng)期致力于研究PD發(fā)病機(jī)制和保護(hù)策略的李旭平（Xuping Li）博士是該項(xiàng)工作的主要參與人,。他認(rèn)為,，PD的研究進(jìn)展很大程度上依賴(lài)于模擬其發(fā)病特點(diǎn)的動(dòng)物模型，尤其是小鼠模型,?；诓煌膶?shí)驗(yàn)假說(shuō)，目前已有多種研究PD的動(dòng)物模型,。然而,，目前尚沒(méi)有模型能完全模擬PD的特征，尤其是中腦多巴胺神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性死亡的過(guò)程,，以及形成包涵體樣蛋白沉積物,。
近來(lái)的研究觀點(diǎn)認(rèn)為，蛋白代謝異常,，尤其是泛素－蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin proteasome system,，UPS）缺陷可能在PD 病理起重要作用。中腦黑質(zhì)UPS缺陷的動(dòng)物模型,，更有可能復(fù)制前述兩大PD病理特征,。以往有制作中腦黑質(zhì)UPS缺陷動(dòng)物模型的方法有兩種。一種是敲除蛋白酶體復(fù)合物中的調(diào)節(jié)亞單位,，另一種是在外周循環(huán)注入蛋白酶體的抑制劑,。第一種方法制作的小鼠模型在未成年時(shí)即死亡，因此無(wú)法用來(lái)研究老年?duì)顟B(tài)下的行為異常,，而后一種方法被證明不容易制作成功,。該帕金森病研究室研究小組,，巧妙地把一種特異性蛋白酶體抑制劑，經(jīng)立體定位的方法,，微量注射入小鼠連接黑質(zhì)和紋狀體的神經(jīng)通路,。損傷后是小鼠逐漸出現(xiàn)較為多種PD的表現(xiàn)，包括病理（傾向性的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)細(xì)胞損傷,、蛋白沉積,、膠質(zhì)細(xì)胞激活、鐵離子增高）,、生化（蛋白酶體功能損害,、紋狀體多巴胺減少），以及行為學(xué)改變（活動(dòng)減少,、技巧行為損害）,。
當(dāng)生物谷記者問(wèn)及此項(xiàng)模型的特點(diǎn)時(shí)，李旭平(Xuping Li)博士稱(chēng),，它較全面地評(píng)估了中腦蛋白代謝缺陷模型能否復(fù)制PD中腦多巴胺神經(jīng)變性的特征,。其特點(diǎn)在于：（1）中腦UPS損傷作用能相對(duì)穩(wěn)定。因?yàn)槭褂昧艘环N抑制作用特異,、且相對(duì)持久的蛋白酶體抑制劑,。而且，抑制劑被直接注入腦內(nèi)黑質(zhì)－紋狀體神經(jīng)纖維分布密集的區(qū)域,。（2）模擬了多種PD的病理特征和行為表現(xiàn),。（3）這種模型簡(jiǎn)便易行，耗資少,，是一種較為"經(jīng)濟(jì)"的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/p>
這項(xiàng)研究在美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（American Academy of Neurology, AAN）2010年多倫多年會(huì)上被評(píng)為"帕金森病理和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展亮點(diǎn)"之一,。"過(guò)去幾年的實(shí)踐證明，貝勒醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科帕金森病研究組用此動(dòng)物模型,，已成功驗(yàn)證和篩選了一些具有保護(hù)作用的臨床前期藥物,。"Xuping Li博士進(jìn)一步指出，此項(xiàng)研究在臨床藥物研發(fā)方面具有非常廣闊的應(yīng)用前景,。(生物谷Bioon.com)
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NCBI收錄地址：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20649845
Journal of Neurochemistry doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06914.x
Proteasome inhibition modeling nigral neuron degeneration in Parkinson's disease
Wenjie Xie*,1, Xuping Li*,1, Chao Li*, Wen Zhu*, Joseph Jankovic*, Weidong Le*
*Department of Neurology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
1 These authors contribute equally.
Impairment of the ubiquitin proteasome system (UPS) has been proposed to play an important role in the pathogenesis of Parkinson's disease (PD). Mice with UPS impairment in the nigra have been used for investigating mechanisms underlying neurodegeneration and for testing preclinical drugs to treat PD. However, the pathological, biochemical and behavioral features of UPS impairment animal model of PD have not been fully evaluated. For this purpose, we developed a UPS impairment model of nigral dopamine (DA) neuron degeneration by microinjection with proteasome inhibitors lactacystin, PSI or MG-132 into the medial forebrain bundle (iMFB) of C57BL/6 mice and then systematically examined the animal's locomotor activities, and various pathological and biochemical markers of PD. We found that lactacystin iMFB induced a sustained DA neuron degeneration, which can be reproduced by PSI iMFB and MG-132 iMFB. In the animal model, DA neuron degenerated preferentially in the substantia nigra (SN), accompanied by profound inhibition of proteasomal activity, activation of caspase 3, elevated insoluble ubiquitin conjugates and α-synuclein positive inclusion-like granules, activated glia, and decreased motor activities. Thus, this model recapitulates many neuropathological and behavioral features of PD, rendering it likely suitable for studying the mechanisms of nigral DA neuron degeneration and for testing the potential anti-PD medications.
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