美國(guó)斯克利普斯研究所的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥患者的某些腦細(xì)胞中DNA處于緊緊纏繞中,。此發(fā)現(xiàn)表明,，已發(fā)展的其他疾病的藥物最終可能提供作為一種治療精神分裂癥及老年人相關(guān)疾病的希望。
這項(xiàng)研究現(xiàn)在已發(fā)表在新一期《自然--轉(zhuǎn)化精神病學(xué)》上,，它表明缺陷在年輕人中尤其明顯,，有意義治療可能在最小化或甚至是逆轉(zhuǎn)精神分裂癥癥狀中是早期最有效的，其中精神分裂癥是其他問題中一種與幻覺,，錯(cuò)覺,，和情感的困難相關(guān)的潛在破壞性心理障礙。
"發(fā)現(xiàn)令我們興奮不已",，美國(guó)斯克利普斯研究所的一位主持此項(xiàng)研究的神經(jīng)科學(xué)家Elizabeth Thomas教授說,，"這里還有一個(gè)其他藥物發(fā)揮作用的結(jié)，這可能意味著一個(gè)臨床試驗(yàn)開發(fā)我們發(fā)現(xiàn)的更快速通道,。"
一個(gè)有前景的新領(lǐng)域
在過去的這些年里,，研究人員逐漸認(rèn)識(shí)到不依賴于遺傳缺陷的細(xì)胞水平改變?cè)谝l(fā)疾病方面起著重要作用。有一系列這種所謂后生效應(yīng)的東西,，它們?cè)诓桓淖円粋€(gè)人DNA密碼的情況下改變DNA功能,。
后生研究的一個(gè)關(guān)鍵部分與組蛋白相關(guān)。這些組蛋白是DNA所纏繞的結(jié)構(gòu)性蛋白,。"機(jī)體的每個(gè)細(xì)胞內(nèi)有太多的DNA，除非它被緊密有效地包裝,，否則它在細(xì)胞內(nèi)不會(huì)裝配好",，Thomas說。組蛋白"尾巴"有規(guī)則地經(jīng)受化學(xué)修飾以釋放或重裝配DNA。當(dāng)組蛋白被乙?；?，DNA部分被暴露，基因就可被利用,。組蛋白-DNA復(fù)合物,，也就是已知的染色體，時(shí)常松馳和壓縮以暴露不同的基因,，因此沒有單一正確或錯(cuò)誤的構(gòu)型,。但是平衡能以引發(fā)或惡化疾病的方式改變。
DNA是用于構(gòu)建無數(shù)生命必需蛋白的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制的指南,。如果指南部分是因?yàn)榻M蛋白沒有被適當(dāng)?shù)匾阴；嬖诓粦?yīng)該的時(shí)候被關(guān)閉,，那么基因就會(huì)被有效地關(guān)掉，這時(shí)他們不應(yīng)該與任何不利作用相關(guān),。大量的研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)，改變的乙?；饔每赡苁菑纳窠?jīng)退行性疾病到藥物成癮性其他情況下的關(guān)鍵因子，例如亨延頓氏舞蹈病和帕金森氏病,。
一個(gè)好點(diǎn)子
Thomas一直在研究組蛋白乙?；诤嘌宇D氏舞蹈病中的作用，開始想知道基因調(diào)節(jié)的相似機(jī)制在精神分裂癥中是否也重要,。在兩種疾病中,，Thomas以往的研究已表明,，患者的某些基因活性比健康人的要低很多,。"我想到了我們看見相同基因改變，于是我想,，'嘿，讓我們?cè)囋?,，"她說,。
與主要作者、她實(shí)驗(yàn)室的博士后Bin Tang,，和墨爾本大學(xué)的澳大利亞同事布瑞恩一起努力,，Thomas獲得了由美國(guó)和澳大利亞醫(yī)療"大腦銀行"保存的精神分裂癥患者與健康人死后的大腦樣本。一個(gè)樣本是病人自己同意死后為科學(xué)研究捐獻(xiàn)一些或所有遺體，另一個(gè)樣本是病人家屬同意捐獻(xiàn),。
大量的后生研究已集中于DNA本身的化學(xué)性改變,。組蛋白改變已更難以研究，因?yàn)檫@樣的研究要求組蛋白和基因仍然化學(xué)性完整,。許多研究人員擔(dān)心這些鍵在死后的大腦中會(huì)被破壞,。但是，Thomas研究團(tuán)隊(duì)能發(fā)展一種保持組蛋白-DNA相互作用的技術(shù),。"當(dāng)許多人認(rèn)為這被喪失時(shí),，我們能顯示出這些相互作用確實(shí)在死后大腦中被保持，允許我們實(shí)施這些研究",，Thomas說,。
與健康人的相比較，精神分裂癥患者的大腦樣本在阻止基因表達(dá)的某些組蛋白部分顯示低水平乙?；饔?。另一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，患精神分裂癥年輕人的這個(gè)問題更加明顯,。
新治療選擇的需要
在精神分裂癥受試者中什么正好引起乙?；毕?-什么讓某些基因指南內(nèi)容關(guān)閉--還不清楚，但是醫(yī)學(xué)角度看這沒有關(guān)系,。如果研究人員能確實(shí)地指出乙?；饔檬沁@個(gè)問題的原因,，他們能找到打開關(guān)閉指南頁的方法,，有希望地治愈或改善病人病情。
Thomas看見巨大的潛力,?；谠谀贻p患者大腦更明顯的結(jié)果，她相信用組蛋白脫乙?；敢种苿┲委熆赡芨玫刈C明在逆轉(zhuǎn)或阻這種病情發(fā)展方面是有希望的,，尤其是在年輕患者。精神分裂癥的當(dāng)前藥物往往只治療一些癥狀,，如幻覺與錯(cuò)覺,，藥物的主要副作用是運(yùn)動(dòng)問題、體重增加和糖尿病,。如果脫乙?；敢种苿┯行У刂委熈诉@個(gè)疾病的根本原因，充分證明無毒,，他們可能改善另外癥狀,，提供一個(gè)治療選項(xiàng)的主要拓寬,。
有趣的是，一些折磨老年人的認(rèn)知缺陷看起來與精神分裂癥相當(dāng)相似,，這兩種情況至少分享了一些大腦異常,。因此，脫乙?；敢种苿┛赡芤矊?duì)老年相關(guān)性問題起作用,，甚至可能證明是基于家族史或其他指標(biāo)上認(rèn)知能力下降的高風(fēng)險(xiǎn)人群的一種有效預(yù)防措施。（生物谷bioon.com）
doi:10.1038/tp.2011.61
PMC:
PMID:
Disease- and age-related changes in histone acetylation at gene promoters in psychiatric disorders
B Tang, B Dean and E A Thomas
Abstract Increasing evidence suggests that epigenetic factors have critical roles in gene regulation in neuropsychiatric disorders and in aging, both of which are typically associated with a wide range of gene expression abnormalities. Here, we have used chromatin immunoprecipitation-qPCR to measure levels of acetylated histone H3 at lysines 9/14 (ac-H3K9K14), two epigenetic marks associated with transcriptionally active chromatin, at the promoter regions of eight schizophrenia-related genes in n=82 postmortem prefrontal cortical samples from normal subjects and those with schizophrenia and bipolar disorder. We find that promoter-associated ac-H3K9K14 levels are correlated with gene expression levels, as measured by real-time qPCR for several genes, including, glutamic acid decarboxylase 1 (GAD1), 5-hydroxytryptamine receptor 2C (HTR2C), translocase of outer mitochondrial membrane 70 homolog A (TOMM70A) and protein phosphatase 1E (PPM1E). Ac-H3K9K14 levels of several of the genes tested were significantly negatively associated with age in normal subjects and those with bipolar disorder, but not in subjects with schizophrenia, whereby low levels of histone acetylation were observed in early age and throughout aging. Consistent with this observation, significant hypoacetylation of H3K9K14 was detected in young subjects with schizophrenia when compared with age-matched controls. Our results demonstrate that gene expression changes associated with psychiatric disease and aging result from epigenetic mechanisms involving histone acetylation. We further find that treatment with a histone deacetylase (HDAC) inhibitor alters the expression of several candidate genes for schizophrenia in mouse brain. These findings may have therapeutic implications for the clinical use of HDAC inhibitors in psychiatric disorders.
