美國斯克利普斯研究所的科學家們已經發(fā)現(xiàn),，在精神分裂癥患者的某些腦細胞中DNA處于緊緊纏繞中,。此發(fā)現(xiàn)表明，已發(fā)展的其他疾病的藥物最終可能提供作為一種治療精神分裂癥及老年人相關疾病的希望,。
這項研究現(xiàn)在已發(fā)表在新一期《自然--轉化精神病學》上,，它表明缺陷在年輕人中尤其明顯，有意義治療可能在最小化或甚至是逆轉精神分裂癥癥狀中是早期最有效的,，其中精神分裂癥是其他問題中一種與幻覺,，錯覺，和情感的困難相關的潛在破壞性心理障礙,。
"發(fā)現(xiàn)令我們興奮不已",，美國斯克利普斯研究所的一位主持此項研究的神經科學家Elizabeth Thomas教授說，"這里還有一個其他藥物發(fā)揮作用的結,，這可能意味著一個臨床試驗開發(fā)我們發(fā)現(xiàn)的更快速通道,。"
一個有前景的新領域
在過去的這些年里，研究人員逐漸認識到不依賴于遺傳缺陷的細胞水平改變在引發(fā)疾病方面起著重要作用,。有一系列這種所謂后生效應的東西,，它們在不改變一個人DNA密碼的情況下改變DNA功能。
后生研究的一個關鍵部分與組蛋白相關,。這些組蛋白是DNA所纏繞的結構性蛋白,。"機體的每個細胞內有太多的DNA，除非它被緊密有效地包裝,，否則它在細胞內不會裝配好",，Thomas說。組蛋白"尾巴"有規(guī)則地經受化學修飾以釋放或重裝配DNA,。當組蛋白被乙?；珼NA部分被暴露,，基因就可被利用,。組蛋白-DNA復合物，也就是已知的染色體,，時常松馳和壓縮以暴露不同的基因,，因此沒有單一正確或錯誤的構型。但是平衡能以引發(fā)或惡化疾病的方式改變,。
DNA是用于構建無數(shù)生命必需蛋白的細胞內機制的指南,。如果指南部分是因為組蛋白沒有被適當?shù)匾阴,；嬖诓粦摰臅r候被關閉，那么基因就會被有效地關掉,，這時他們不應該與任何不利作用相關,。大量的研究團隊已發(fā)現(xiàn)，改變的乙?；饔每赡苁菑纳窠浲诵行约膊〉剿幬锍砂a性其他情況下的關鍵因子，例如亨延頓氏舞蹈病和帕金森氏病,。
一個好點子
Thomas一直在研究組蛋白乙?；诤嘌宇D氏舞蹈病中的作用，開始想知道基因調節(jié)的相似機制在精神分裂癥中是否也重要,。在兩種疾病中,，Thomas以往的研究已表明，患者的某些基因活性比健康人的要低很多,。"我想到了我們看見相同基因改變,，于是我想，'嘿,，讓我們試試',，"她說。
與主要作者,、她實驗室的博士后Bin Tang,，和墨爾本大學的澳大利亞同事布瑞恩一起努力，Thomas獲得了由美國和澳大利亞醫(yī)療"大腦銀行"保存的精神分裂癥患者與健康人死后的大腦樣本,。一個樣本是病人自己同意死后為科學研究捐獻一些或所有遺體,，另一個樣本是病人家屬同意捐獻。
大量的后生研究已集中于DNA本身的化學性改變,。組蛋白改變已更難以研究,，因為這樣的研究要求組蛋白和基因仍然化學性完整。許多研究人員擔心這些鍵在死后的大腦中會被破壞,。但是,，Thomas研究團隊能發(fā)展一種保持組蛋白-DNA相互作用的技術。"當許多人認為這被喪失時,，我們能顯示出這些相互作用確實在死后大腦中被保持,，允許我們實施這些研究"，Thomas說,。
與健康人的相比較,，精神分裂癥患者的大腦樣本在阻止基因表達的某些組蛋白部分顯示低水平乙酰化作用,。另一個重要的發(fā)現(xiàn)是,，患精神分裂癥年輕人的這個問題更加明顯,。
新治療選擇的需要
在精神分裂癥受試者中什么正好引起乙酰化缺陷--什么讓某些基因指南內容關閉--還不清楚,，但是醫(yī)學角度看這沒有關系,。如果研究人員能確實地指出乙酰化作用是這個問題的原因,，他們能找到打開關閉指南頁的方法,，有希望地治愈或改善病人病情。
Thomas看見巨大的潛力,?；谠谀贻p患者大腦更明顯的結果，她相信用組蛋白脫乙?；敢种苿┲委熆赡芨玫刈C明在逆轉或阻這種病情發(fā)展方面是有希望的,，尤其是在年輕患者。精神分裂癥的當前藥物往往只治療一些癥狀,，如幻覺與錯覺,，藥物的主要副作用是運動問題、體重增加和糖尿病,。如果脫乙?；敢种苿┯行У刂委熈诉@個疾病的根本原因，充分證明無毒,，他們可能改善另外癥狀,，提供一個治療選項的主要拓寬。
有趣的是,，一些折磨老年人的認知缺陷看起來與精神分裂癥相當相似,，這兩種情況至少分享了一些大腦異常。因此,，脫乙?；敢种苿┛赡芤矊夏晗嚓P性問題起作用，甚至可能證明是基于家族史或其他指標上認知能力下降的高風險人群的一種有效預防措施,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1038/tp.2011.61
PMC:
PMID:
Disease- and age-related changes in histone acetylation at gene promoters in psychiatric disorders
B Tang, B Dean and E A Thomas
Abstract Increasing evidence suggests that epigenetic factors have critical roles in gene regulation in neuropsychiatric disorders and in aging, both of which are typically associated with a wide range of gene expression abnormalities. Here, we have used chromatin immunoprecipitation-qPCR to measure levels of acetylated histone H3 at lysines 9/14 (ac-H3K9K14), two epigenetic marks associated with transcriptionally active chromatin, at the promoter regions of eight schizophrenia-related genes in n=82 postmortem prefrontal cortical samples from normal subjects and those with schizophrenia and bipolar disorder. We find that promoter-associated ac-H3K9K14 levels are correlated with gene expression levels, as measured by real-time qPCR for several genes, including, glutamic acid decarboxylase 1 (GAD1), 5-hydroxytryptamine receptor 2C (HTR2C), translocase of outer mitochondrial membrane 70 homolog A (TOMM70A) and protein phosphatase 1E (PPM1E). Ac-H3K9K14 levels of several of the genes tested were significantly negatively associated with age in normal subjects and those with bipolar disorder, but not in subjects with schizophrenia, whereby low levels of histone acetylation were observed in early age and throughout aging. Consistent with this observation, significant hypoacetylation of H3K9K14 was detected in young subjects with schizophrenia when compared with age-matched controls. Our results demonstrate that gene expression changes associated with psychiatric disease and aging result from epigenetic mechanisms involving histone acetylation. We further find that treatment with a histone deacetylase (HDAC) inhibitor alters the expression of several candidate genes for schizophrenia in mouse brain. These findings may have therapeutic implications for the clinical use of HDAC inhibitors in psychiatric disorders.
