凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Case Western Reserve University School of Medicine）神經(jīng)科學(xué)家在努力尋找阿爾茨海默病治療方法中已取得了戲劇性的突破,。研究人員的發(fā)現(xiàn)被發(fā)表在期刊Science上，此發(fā)現(xiàn)表明一種用于小鼠上的藥物出現(xiàn)迅速逆轉(zhuǎn)由老年癡呆癥發(fā)病所導(dǎo)致的病理性,、認(rèn)知性和記憶性缺陷,。研究結(jié)果指出藥物貝沙羅汀有幫助大約540萬(wàn)患進(jìn)展性腦疾病美國(guó)人的巨大潛力,。
貝沙羅汀被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療癌癥已有十多年時(shí)間,。這些實(shí)驗(yàn)探討藥物是否也可能被用來(lái)幫助阿爾茨海默病患者，而且這實(shí)驗(yàn)結(jié)果很有前途,。
阿爾茨海默病發(fā)生在大部分無(wú)法清除大腦中自然出現(xiàn)的β-淀粉樣蛋白的機(jī)體上,。在2008年，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)研究人員神經(jīng)科學(xué)教授Gary Landreth博士發(fā)現(xiàn),，大腦中主要膽固醇載體載脂蛋白（ApoE）使β-淀粉樣蛋白容易被清除,。凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)教授Landreth是本研究的通訊作者。
Landreth和他的同事選擇探討貝沙羅汀對(duì)載脂蛋白表達(dá)增加的作用,。大腦載脂蛋白水平的提高反過(guò)來(lái)加速大腦β-淀粉樣蛋白的清除,。貝沙羅汀通過(guò)刺激視黃醇類X受體（RXR）起作用，這控制著產(chǎn)生多少量的載脂蛋白,。
研究人員尤其被研究人員被貝沙羅汀改善記憶障礙和行為的速度所驚呆了,，即使它也起逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病病理的作用。目前科學(xué)界的觀點(diǎn)是小的β-淀粉樣蛋白可溶性形式導(dǎo)致在動(dòng)物模型和病人上所觀察到的記憶缺陷,。然而,，給予貝沙羅汀六小時(shí)內(nèi)，可溶性淀粉樣蛋白水平下降了25%,；更令人印象深刻的是,，此效果持續(xù)了三天之久。最后,，這種轉(zhuǎn)變與三個(gè)不同阿爾茨海默氏癥小鼠模型上的廣泛行為迅速改善相關(guān),。
改進(jìn)行為的一個(gè)例子包括小鼠典型的筑巢本能。當(dāng)老年癡呆癥小鼠遇到適合筑巢的材料,，在這種情況下,，就是面巾紙，他們除了筑巢就沒(méi)有創(chuàng)造一個(gè)空間,。這種反應(yīng)表明,，他們失去了將面巾紙與筑巢機(jī)會(huì)聯(lián)系的能力。然而,，只在貝沙羅汀治療后72小時(shí),，小鼠開(kāi)始使用面巾紙筑巢。服用這個(gè)藥物也提高了小鼠對(duì)氣味的感覺(jué)與反應(yīng)的能力,。
貝沙羅汀治療也迅速起作用來(lái)刺激從大腦中去除淀粉樣斑塊,。該斑塊是大腦中形成的淀粉樣蛋白壓縮聚集物，是阿爾茨海默病的病理性標(biāo)志。研究人員發(fā)現(xiàn),，一半以上斑塊在72小時(shí)內(nèi)就已被清除了,。最終，減少量總計(jì)為75%,?？磥?lái)，貝沙羅汀重新改編大腦免疫細(xì)胞來(lái)吃或吞噬淀粉樣沉著物,。這項(xiàng)觀察表明,，藥物解決了大腦內(nèi)β淀粉樣蛋白可溶性和沉積形式的數(shù)量，并逆轉(zhuǎn)小鼠這種疾病的病理特征,。
這項(xiàng)研究確定了阿爾茨海默病主要遺傳危險(xiǎn)因素與解決它的潛在治療方法之間的聯(lián)系,。人類有三種形式的載脂蛋白E：ApoE2，ApoE 3和ApoE 4,。ApoE 4基因的擁有大大增加發(fā)展阿爾茨海默病的可能性,。Landreth實(shí)驗(yàn)室以前已經(jīng)表明，ApoE的這種形式在它的清除淀粉樣蛋白能力是受損的,。新研究表明,，大腦中ApoE水平的提高可能是清除與受損記憶和認(rèn)知的淀粉樣蛋白形式的一個(gè)有效治療策略。
"這是一個(gè)前所未有的發(fā)現(xiàn)",， 凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院候選人,、此研究第一作者Paige Cramer博士說(shuō)，"以前,，小鼠阿爾茨海默病的最現(xiàn)存的治療方法需要幾個(gè)月時(shí)間來(lái)減少大腦中的斑塊,。"
Landreth教授補(bǔ)充道："這是一個(gè)特別令人振奮的、有益的研究,，因?yàn)槲覀円寻l(fā)現(xiàn)的新科學(xué)和阿爾茨海默氏病治療潛在的希望,。我們必需明確，藥物在這種疾病的小鼠模型上作用相當(dāng)好,。我們的下一個(gè)目標(biāo)是確定此藥物是否同樣也在人身上起作用,。我們處于將這種基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為一種治療方法的早期階段。"
此研究的合著者,、凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授Daniel Wesson博士也同意,。
"許多人常常認(rèn)為老年癡呆癥是一個(gè)記憶和學(xué)習(xí)的問(wèn)題，但普遍的現(xiàn)實(shí)是這種疾病蔓延至整個(gè)大腦,，這造成嚴(yán)重的眾多功能的損傷",，他說(shuō)，"這項(xiàng)表明廣譜行為保護(hù)和相應(yīng)的腦功能的研究結(jié)果非常令人振奮,，并表明阿爾茨海默病治療中這種方法的使用大有希望,。"
貝沙羅汀具有良好的安全性和副作用的資料,。凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)的研究人員希望，這些特性將有助于加快向藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)渡,。
Landreth教授說(shuō)中等資源資助這個(gè)自稱"遙不可及想法",。關(guān)鍵的支持來(lái)自Blanchette Hooker Rockefeller 基金會(huì)、Thome基金會(huì)與美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1126/science.1217697
PMC:
PMID:
ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models
Paige E. Cramer, John R. Cirrito, Daniel W. Wesson, C. Y. Daniel Lee, J. Colleen Karlo, Adriana E. Zinn, Brad T. Casali, Jessica L. Restivo, Whitney D. Goebel, Michael J. James, Kurt R. Brunden, Donald A. Wilson, and Gary E. Landreth
ABSTRACT Alzheimer's disease is associated with impaired clearance of β-amyloid from the brain, a process normally facilitated by apolipoprotein E (ApoE). ApoE expression is transcriptionally induced through the action of the nuclear receptors peroxisome proliferator activated receptor (PPARγ) and liver X receptors (LXR) in coordination with retinoid X receptors (RXR). Oral administration of the RXR agonist, bexarotene, to a murine model of Alzheimer's disease resulted in enhanced clearance of soluble Aβ within hours in an apoE-dependent manner. Aβ plaque area was reduced >50% within just 72 hours. Furthermore, bexarotene stimulated the rapid reversal of cognitive, social, and olfactory deficits and improved neural circuit function. Thus, RXR activation stimulates physiological Aβ clearance mechanisms, resulting in the very rapid reversal of a broad range of Aβ-induced deficits.
