近日,，《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表了由賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院綜合神經(jīng)科學(xué)中心主任,、神經(jīng)科學(xué)教授Amita Sehgal領(lǐng)導(dǎo)的研究小組的最新研究成果，他們發(fā)現(xiàn)在果蠅中發(fā)現(xiàn)了一條聯(lián)系生物鐘神經(jīng)元（clock neuron）與休息活動(dòng)節(jié)律控制細(xì)胞的分子信號(hào),。并且此論文被選為2月17號(hào)新一期Cell雜志的封面文章,。
生物節(jié)律是以生命活動(dòng)24小時(shí)為周期的內(nèi)在周期性節(jié)律。早在世界上第一個(gè)單細(xì)胞生物出現(xiàn)以前,，地球已經(jīng)自轉(zhuǎn)了大約20億年，為了適應(yīng)這種晝夜環(huán)境周期性的變化,，地球上的許多生物體內(nèi)發(fā)育分化出一個(gè)特殊的器官——生物鐘,，用以協(xié)調(diào)各種不同組織與器官的晝夜節(jié)律。它包括輸入系統(tǒng),，核心節(jié)律系統(tǒng)及輸出系統(tǒng),。無(wú)論是植物還是動(dòng)物在發(fā)育、行為,、生理,、代謝等生命活動(dòng)的各個(gè)層面都受到生物鐘的調(diào)控。盡管多年來(lái)科學(xué)家們?cè)谏镧姷姆肿咏M件研究中取得了大量的研究成果,，然而目前對(duì)于機(jī)體是如何將來(lái)自生物鐘的信號(hào)傳輸出去,，并導(dǎo)致節(jié)律行為的機(jī)制卻還知之甚少。
Sehgal說(shuō)：“大部分同事認(rèn)為我們多少已經(jīng)懂得了一些關(guān)于生物鐘如何發(fā)揮作用，以及如何與光線保持同步的理論知識(shí),。然而實(shí)際上我們對(duì)于生物鐘是如何驅(qū)動(dòng)生物體系統(tǒng)其余部分行為的機(jī)制還只是匆匆一瞥而已,。”
正常情況下，果蠅有著穩(wěn)定的生活節(jié)律：白天活動(dòng),，夜晚休息,。Sehgal和文章的第一作者、Sehgal實(shí)驗(yàn)室博士研究生Wenyu Luo發(fā)現(xiàn)一種稱(chēng)為miR-279的microRNA通過(guò)JAK/STAT信號(hào)調(diào)控了果蠅的運(yùn)動(dòng)行為節(jié)律,。
miRNA是一類(lèi)長(zhǎng)度在19－24 個(gè)核苷酸(nt)左右的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA ,，在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，能通過(guò)與靶基因mRNA特異性的堿基互補(bǔ)配對(duì),，引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻譯,，在植物和動(dòng)物的基因沉默中發(fā)揮顯著作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)miR-279或miR-279敲除的突變果蠅會(huì)出現(xiàn)隨機(jī)時(shí)間間隔的清醒及睡眠,。這些果蠅顯示出無(wú)規(guī)律的活動(dòng)模式,。由此，研究人員推斷通過(guò)miR-279調(diào)控適當(dāng)水平的JAK/STAT活性時(shí)維持果蠅正?；顒?dòng)模式的必需條件,。事實(shí)上，他們發(fā)現(xiàn)STAT的活性也顯示了日節(jié)律變化,。
在缺失miR-279的生物鐘起搏器神經(jīng)元中PERIOD蛋白的正常波動(dòng)表明,，miR-279在這些生物鐘神經(jīng)元的下游發(fā)揮作用。研究小組鑒別出了JAK/STAT的配體Upd蛋白是miR-279的作用靶點(diǎn),。他們也正是敲除Upd可以逆轉(zhuǎn)miR-279突變果蠅的節(jié)律失常行為,。
此外，研究人員還在突變果蠅的大腦中鑒別出了一些晝夜節(jié)律蛋白,。他們發(fā)現(xiàn)這些中樞生物鐘神經(jīng)元將它們的軸突延伸到了表達(dá)Upd的神經(jīng)元附近,，通過(guò)這一連接，中樞生物鐘就能夠通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)來(lái)控制休息活動(dòng)節(jié)律,。
結(jié)合上述研究發(fā)現(xiàn),，該研究小組提出了一個(gè)中樞生物鐘影響細(xì)胞Upd蛋白分泌周期的模型。Sehgal 解釋說(shuō)：“Upd就像一顆緩釋膠囊,，通過(guò)適當(dāng)調(diào)整Upd的適當(dāng)水平,，從而維持獨(dú)特的休息活動(dòng)節(jié)律。”
miR-279.將神經(jīng)元中的Upd mRNA維持在較低水平,。Upd有可能節(jié)律性地激活了第三類(lèi)細(xì)胞中的Dome受體,，導(dǎo)致了JAK/STAT的日變化，并最終產(chǎn)生了休息活動(dòng)節(jié)律,。
盡管目前科學(xué)家們對(duì)于揭示這一復(fù)雜信號(hào)中的作用因子有可能導(dǎo)致的直接臨床意義還不清楚,。但Sehgal表示如果這些機(jī)制同樣保守存在于人體內(nèi),，那么他們或能推導(dǎo)出哪些疾病是由于JAK-STAT信號(hào)通路異常所致，因?yàn)樵谝恍┟庖呦到y(tǒng)疾病中,，醫(yī)生有時(shí)候會(huì)發(fā)現(xiàn)患者有睡眠-覺(jué)醒周期障礙,。
這些研究發(fā)現(xiàn)也為研究人員提供了關(guān)于在果蠅中生成休息活動(dòng)行為的神經(jīng)回路的線索。許多神經(jīng)生物學(xué)家的最終目標(biāo)是追蹤產(chǎn)生特定行為的完整分子和細(xì)胞信號(hào)通路,。本研究朝這一目標(biāo)邁進(jìn)了重要的一步,。（生物谷Biooon.com）
doi:10.1016/j.cell.2011.12.024
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Regulation of Circadian Behavioral Output via a MicroRNA-JAK/STAT Circuit
Wenyu Luo, Amita Sehgal
Although molecular components of the circadian clock are known, mechanisms that transmit signals from the clock and produce rhythmic behavior are poorly understood. We find that the microRNA miR-279 regulates the JAK/STAT pathway to drive rest:activity rhythms in Drosophila. Overexpression of microRNA miR-279 or miR-279 deletion attenuates rest:activity rhythms. Oscillations of the clock protein PERIOD are normal in pacemaker neurons lacking miR-279, suggesting that miR-279 acts downstream of the clock. We identify the JAK/STAT ligand, Upd, as a target of miR-279 and show that knockdown of Upd rescues the behavioral phenotype of miR-279 mutants. Manipulations of the JAK/STAT pathway also disrupt circadian rhythms. In addition, central clock neurons project in the vicinity of Upd-expressing neurons, providing a possible physical connection by which the central clock could regulate JAK/STAT signaling to control rest:activity rhythms.
