近日，國(guó)際著名評(píng)論雜志Nature Reviews Neuroscience 在線刊登了一篇評(píng)論文章“Neurodegenerative disease: Preventing 'SIRTain' death by mutant huntingtin,”,，這篇評(píng)論文章針對(duì)近日發(fā)表的兩篇關(guān)于亨廷頓氏癥研究進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)論,，亨廷頓氏癥是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，是緣于一種谷氨酸鹽在亨廷頓（HTT）蛋白質(zhì)中的重復(fù)擴(kuò)張導(dǎo)致了HTT的積聚,。研究已經(jīng)表明,，卡路里限制能夠在小鼠中改善疾病的發(fā)病機(jī)制，但NAD依賴的蛋白質(zhì)脫乙酰酶長(zhǎng)壽蛋白1（SIRT1）扮演的角色——這是亨廷頓氏癥中卡路里限制的有益作用的調(diào)節(jié)因子之一尚沒(méi)有搞清,。發(fā)表在《自然—醫(yī)學(xué)》上的兩項(xiàng)研究揭示了這種酶的一種神經(jīng)保護(hù)作用,，并從而為治療這種疾病提供了新的治療機(jī)遇。
Duan和同事將Sirt1-轉(zhuǎn)基因小鼠——大腦中的酶有高度表達(dá)——與表達(dá)一種氨基酸末端變異HTT片段（N171-82Q）——亨廷頓氏癥的一種模型——的小鼠進(jìn)行了雜交,。他們發(fā)現(xiàn),，Sirt1的過(guò)度表達(dá)延遲了運(yùn)動(dòng)障礙————N171-82Q小鼠的特征——的發(fā)作和進(jìn)程。此外,，SIRT1水平的增加減少了紋狀體和新皮質(zhì)萎縮的量級(jí),，同時(shí)沒(méi)有導(dǎo)致突變HTT水平的變化。酶的過(guò)度表達(dá)對(duì)于表達(dá)未刪節(jié)突變HTT的小鼠具有類似的影響,，這是亨廷頓氏癥的另一種小鼠模型，從而證明了它的神經(jīng)保護(hù)作用,。
Krainc和同事的論文也表明,，在另一種亨廷頓氏癥模型（R6/2小鼠）中增加Sirt1的表達(dá)保護(hù)動(dòng)物免遭紋狀體退化。它甚至延長(zhǎng)了雄性R6/2小鼠的存活時(shí)間,；這種性別特有效應(yīng)可能由于與雄性相比,，Sirt1在雌性轉(zhuǎn)基因小鼠中有更高的表達(dá)。相反地,，大腦特定Sirt1的敲除加速了紋狀體體積的下降,，并開(kāi)始了通常在R6/2小鼠中觀察到的運(yùn)動(dòng)障礙。與Duan的研究小組的研究不同,，Krainc和同事觀察到在過(guò)度表達(dá)Sirt1的小鼠中的突變HTT總量的減少——這一矛盾或許可以通過(guò)兩項(xiàng)研究中所使用小鼠模型間的差異加以解釋,。
Duan和同事在PC12細(xì)胞中進(jìn)行的更多實(shí)驗(yàn)表明，SIRT1的脫乙酰酶活性是保護(hù)這些細(xì)胞避免突變HTT導(dǎo)致的毒性所必須的,。有趣的是,，乙酰叉頭框蛋白O3A（FOXO3A）——一種SIRT1基質(zhì)——的水平在表達(dá)突變HTT的細(xì)胞中被增加了，表明突變HTT抑制了SIRT1的活性,。其他已知SIRT1靶標(biāo)——腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和多巴胺和環(huán)磷酸腺苷調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸32（DARPP32,；也稱為PPP1R1B），它們?cè)诤嗤㈩D氏癥小鼠模型中也被減少——的水平在過(guò)度表達(dá)Sirt1的小鼠中得到了恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)讓作者斷定,，HTT調(diào)節(jié)的SIRT1活性的抑制是疾病的神經(jīng)病理學(xué)背后的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制,。
Krainc和同事為SIRT1的脫乙酰酶活性保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞遠(yuǎn)離突變HTT闡明了分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn),，在細(xì)胞培養(yǎng)中,，SIRT1脫去乙酰基并因此激活cAMP響應(yīng)要素捆綁蛋白質(zhì)1（CREB）調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄共激活劑1（TORC1）,，一種之前不知道的SIRT1基質(zhì),，導(dǎo)致CREB調(diào)節(jié)的BDNF轉(zhuǎn)錄出現(xiàn)一次增加。重要的是,，突變HTT與SIRT1的相互作用防止了TORC1的活化,，及其與CREB的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)表明,，TORC1-CREB路徑是SIRT1在突變HTT表達(dá)神經(jīng)細(xì)胞中的保護(hù)效應(yīng)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子,。此外，由于TORC1僅僅在CNS和睪丸中才有表達(dá),，因此它的活化對(duì)于SIRT1的神經(jīng)功能是至關(guān)重要的,。
這兩篇論文強(qiáng)調(diào)了SIRT1在亨廷頓氏癥中的一個(gè)新角色，并提出SIRT1—標(biāo)靶治療或許提供了新的治療機(jī)遇,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nrn3182
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Neurodegenerative disease: Preventing 'SIRTain' death by mutant huntingtin
Monica Hoyos Flight
Huntington's disease is an inherited neurodegenerative disease caused by a glutamine repeat expansion in huntingtin (HTT) protein that results in HTT accumulation. Studies have shown that calorie restriction ameliorates the pathogenesis of the disease in mice, but the role of the NAD-dependent protein deacetylase sirtuin 1 (SIRT1), which is one of the mediators of the beneficial roles of calorie restriction in Huntington's disease, was unclear.
