2月29日,，Nature雜志上刊登的一項(xiàng)研究成果稱,，麻省理工學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家在新研究中發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥患者大腦中過度表達(dá)的一種稱作HDAC2的酶構(gòu)筑起了一道封鎖,，關(guān)閉了形成新記憶必需的基因,。研究人員證實(shí)在小鼠中抑制該酶能夠逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默氏癥的癥狀,。這些研究結(jié)果表明靶向HDAC2有可能成為治療阿爾茨海默氏癥的有前景的新策略,。
基因組修飾
組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一類催化脫去組蛋白的賴氨酸上乙?；拿?，在染色質(zhì)固縮和基因調(diào)控上起著關(guān)鍵性的作用，目前包含有11種,。當(dāng)HDACs通過脫乙?；饔酶淖兘M蛋白時(shí)，染色質(zhì)會(huì)更加緊密固縮,，使得該區(qū)域的基因表達(dá)的可能性減小,。HDAC抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，打開DNA,，允許其轉(zhuǎn)錄,。在過去的研究中，麻省理工學(xué)院的Li-Huei Tsai證實(shí)HDAC2是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵調(diào)控因子,。在新研究中,，她的研究小組發(fā)現(xiàn)抑制HDAC2可以逆轉(zhuǎn)小鼠的阿爾茨海默氏癥癥狀,。研究人員發(fā)現(xiàn)在具有阿爾茨海默氏癥癥狀的小鼠中,，HDAC2（而非其他HDACs）在記憶形成的海馬區(qū)呈高水平。HDAC2常結(jié)合在參與突觸可塑性的基因上,。突觸可塑性是大腦具備的一種對(duì)新信息做出響應(yīng)增強(qiáng)和減弱神經(jīng)連接能力,，對(duì)形成記憶至關(guān)重要,。在受累小鼠中，這些基因乙?；氨磉_(dá)水平要低得多,。
Tsai 說：“并不只是一兩個(gè)基因，而是一組協(xié)作調(diào)控記憶形成不同階段的基因,。存在這樣的封鎖,，大腦實(shí)際喪失了快速響應(yīng)刺激的能力。你可以想象這導(dǎo)致了學(xué)習(xí)和記憶功能出現(xiàn)嚴(yán)重的問題,，并且或許影響了其他的認(rèn)知功能,。”隨后，研究人員利用一種稱為短發(fā)夾RNA的分子關(guān)閉了阿爾茨海默氏癥的小鼠海馬區(qū)的HDAC2,。隨著HDAC2活性的減弱,，組蛋白乙酰化重新恢復(fù),，使得突觸可塑性和其他學(xué)習(xí)與記憶過程必需的基因獲得了表達(dá),。在治療小鼠中，突觸密度大大提高,，小鼠恢復(fù)了正常的認(rèn)知功能,。“這一結(jié)果支持了這一見解，如果有一種藥劑能夠選擇性下調(diào)HDAC2,，那將對(duì)病人非常有益,。”Tsai說。研究人員還分析了阿爾茨海默氏癥患者的死后大腦,，發(fā)現(xiàn)對(duì)記憶儲(chǔ)存極其重要的海馬區(qū)和的內(nèi)嗅皮層HDAC2水平增高,。
逆轉(zhuǎn)封鎖
Tsai說這些研究結(jié)果或可以解釋為什么主要功能是清除阿爾茨海默氏病患者大腦中β-淀粉樣蛋白的藥物在臨床實(shí)驗(yàn)總僅顯示輕微的療效。眾所周知,，β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默氏癥患者的大腦中積聚,，會(huì)干擾突觸可塑性必需的一類細(xì)胞受體。新研究表明β-淀粉樣蛋白也能夠刺激HDAC2生成,，引發(fā)學(xué)習(xí)和記憶基因封鎖,。“我們認(rèn)為一旦這一基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)封鎖存在，單純清除β-淀粉樣蛋白還不足以恢復(fù)染色質(zhì)的活性結(jié)構(gòu),，”Tsai說,。HDAC2抑制劑吸引力在于它們想當(dāng)然能夠封鎖構(gòu)筑后逆轉(zhuǎn)癥狀。然而在這樣的化合物能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)前還有許多藥物研發(fā)的工作需做,。Tsai 說：“這真的很難預(yù)測(cè),，臨床試驗(yàn)有可能在5年后，如果一切進(jìn)展順利,，有可能還需要至少10年才能夠獲得批準(zhǔn)上市的藥物,。”(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1038/nature10849
PMC:
PMID:
An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain
Johannes Gräff,，Damien Rei,Ji-Song Guan,Wen-Yuan Wang，Jinsoo Seo,, Krista M. Hennig,Thomas J. F. Nieland, Daniel M. Fass,Patricia F. Kao, Martin Kahn, Susan C. Su,Alireza Samiei, Nadine Joseph,Stephen J. Haggarty,Ivana Delalle & Li-Huei Tsai,
Cognitive decline is a debilitating feature of most neurodegenerative diseases of the central nervous system, including Alzheimer’s disease. The causes leading to such impairment are only poorly understood and effective treatments are slow to emerge. Here we show that cognitive capacities in the neurodegenerating brain are constrained by an epigenetic blockade of gene transcription that is potentially reversible. This blockade is mediated by histone deacetylase 2, which is increased by Alzheimer’s-disease-related neurotoxic insults in vitro, in two mouse models of neurodegeneration and in patients with Alzheimer’s disease. Histone deacetylase 2 associates with and reduces the histone acetylation of genes important for learning and memory, which show a concomitant decrease in expression. Importantly, reversing the build-up of histone deacetylase 2 by short-hairpin-RNA-mediated knockdown unlocks the repression of these genes, reinstates structural and synaptic plasticity, and abolishes neurodegeneration-associated memory impairments. These findings advocate for the development of selective inhibitors of histone deacetylase 2 and suggest that cognitive capacities following neurodegeneration are not entirely lost, but merely impaired by this epigenetic blockade.
