通過(guò)研究那些控制大腦中蛋白質(zhì)形成的碎片樣遺傳物質(zhì),，約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家說(shuō)：他們對(duì)記憶是怎樣形成的有了新的認(rèn)識(shí),，希望有朝一日開發(fā)出藥物能用來(lái)治療精神疾病和腦消耗性疾病。
研究人員在3月2日的Cell雜志上發(fā)表的一份報(bào)告中說(shuō)：某些微小RNA（遺傳元件）控制蛋白質(zhì)——腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的產(chǎn)生,，BDNF對(duì)機(jī)體行動(dòng)的控制非常關(guān)鍵,，也與腦細(xì)胞的存活、正常的學(xué)習(xí)和記憶增強(qiáng)有關(guān),。
在學(xué)習(xí)過(guò)程中，大腦海馬區(qū)細(xì)胞會(huì)釋放BDNF（一種有助于產(chǎn)生記憶形成所需其他蛋白質(zhì)的生產(chǎn)生長(zhǎng)因子類蛋）,。然而其中機(jī)制卻不甚明了,，目前已經(jīng)知道BDNF能增加腦細(xì)胞中4%左右的不同蛋白質(zhì)的產(chǎn)生,。
約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)和神經(jīng)科學(xué)醫(yī)學(xué)博士茉莉梅斐爾德（Mollie Meffert）副教授對(duì)此很感興趣，深入研究了BDNF是如何調(diào)控某些蛋白質(zhì)的生成的,，發(fā)現(xiàn)了其中microRNA的關(guān)鍵調(diào)控作用,。
MicroRNA是一類由內(nèi)源基因編碼的長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控,。細(xì)胞中許多微小RNA能阻斷蛋白質(zhì)的產(chǎn)生,，反過(guò)來(lái)說(shuō)，某些microRNA的缺失也可能會(huì)導(dǎo)致某些特定蛋白質(zhì)的生產(chǎn)量增高,。
研究人員測(cè)量了給予腦細(xì)胞BDNF干預(yù)后microRNA含量,，并與未給予BDNF干預(yù)刺激的神經(jīng)元中microRNA含量變化相比較。研究人員發(fā)現(xiàn)在腦細(xì)胞給予BDNF后某些microRNA的水平降低,，這一結(jié)果提示BDNF調(diào)控了這些microRNA的水平,，進(jìn)而影響了蛋白質(zhì)的生成。由于細(xì)胞接受BDNF干預(yù)刺激后,，某些特定的microRNA會(huì)表達(dá)降低（不存在/缺失）,，研究小組發(fā)現(xiàn)這些microRNA都屬于同一類型，有一個(gè)共同的基因序列,，都是let-7類的microRNA,。
梅斐爾德說(shuō)：“其他研究人員認(rèn)為這個(gè)簡(jiǎn)短的基因序列就像一個(gè)條形碼，可以選擇性地抑制let-7類的microRNA的生成”,。
為了明確let-7類的microRNA的缺失能使得BDNF所調(diào)控的蛋白質(zhì)生成會(huì)增多,，梅斐爾德帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因工程改造恢復(fù)神經(jīng)元中l(wèi)et-7類microRNA的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)BDNF刺激后的這些神經(jīng)元microRNA水平不再下降,，與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的蛋白質(zhì)也增加了,。
BDNF干預(yù)神經(jīng)元細(xì)胞，研究人員測(cè)量microRNA的水平后還發(fā)現(xiàn)另外174多個(gè)microRNA含量也增加了,。因此研究小組認(rèn)為BNDF干預(yù)也可以增加其他microRNA的含量,，從而減少某些蛋白質(zhì)的生成。梅斐爾德說(shuō)：“在學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中,，一些蛋白質(zhì)的生成可能需要降低,，而其他一些蛋白質(zhì)可能對(duì)學(xué)習(xí)記憶過(guò)程完全沒(méi)有幫助”。
為了證實(shí)BDNF是通過(guò)調(diào)控microRNA來(lái)降低某些蛋白質(zhì)的生成,，研究人員觀察了活腦細(xì)胞,，以找出腦細(xì)胞接受BDNF刺激后信息走向何處。并不翻譯成蛋白質(zhì)的信號(hào)可以在細(xì)胞內(nèi)部積聚形成點(diǎn)狀物質(zhì),。研究人員使用顯微鏡觀察了培養(yǎng)皿中已用熒光分子標(biāo)記這一形成過(guò)程的腦細(xì)胞,，腦細(xì)胞接受BDNF刺激后發(fā)光點(diǎn)數(shù)量和大小都增加了。研究人員確定BDNF通過(guò)microRNA將信號(hào)發(fā)送到這些點(diǎn),，在這里BDNF可以翻譯轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì),。
梅斐爾德說(shuō)：“觀測(cè)這些熒光復(fù)合物的形成這一方法,，方便我們進(jìn)一步了解BDNF是如何特異性地調(diào)控某些特定蛋白質(zhì)的生成，以幫助神經(jīng)元的增長(zhǎng),，使得學(xué)習(xí)變成可能”,。
梅斐爾德繼續(xù)說(shuō)道：“現(xiàn)在我們知道，BDNF是如何提高與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的蛋白質(zhì)生成,，那我們就有機(jī)會(huì)借鑒此機(jī)制設(shè)計(jì)出一種療法旨在治療精神疾病和神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默氏癥患者,。”
這項(xiàng)研究的其他作者包括約翰斯霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和凱西林大學(xué)的黃瑜雯，克勞迪亞-魯伊斯等,。這項(xiàng)研究是由布勞德基金會(huì)和約翰霍普金斯大學(xué)腦科學(xué)研究所的資金支持,。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1016/j.cell.2012.01.036
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PMID:
Dual Regulation of miRNA Biogenesis Generates Target Specificity in Neurotrophin-Induced Protein Synthesis
Yu-Wen A. Huang, Claudia R. Ruiz, Elizabeth C.H. Eyler, Kathie Lin, Mollie K. MeffertSee Affiliations
Control of translation is a fundamental source of regulation in gene expression. The induction of protein synthesis by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) critically contributes to enduring modifications of synaptic function, but how BDNF selectively affects only a minority of expressed mRNAs is poorly understood. We report that BDNF rapidly elevates Dicer, increasing mature miRNA levels and inducing RNA processing bodies in neurons. BDNF also rapidly induces Lin28, causing selective loss of Lin28-regulated miRNAs and a corresponding upregulation in translation of their target mRNAs. Binding sites for Lin28-regulated miRNAs are necessary and sufficient to confer BDNF responsiveness to a transcript. Lin28 deficiency, or expression of a Lin28-resistant Let-7 precursor miRNA, inhibits BDNF translation specificity and BDNF-dependent dendrite arborization. Our data establish that specificity in BDNF-regulated translation depends upon a two-part posttranscriptional control of miRNA biogenesis that generally enhances mRNA repression in association with GW182 while selectively derepressing and increasing translation of specific mRNAs.
