2012年11月21日 訊 /生物谷BIOON/ --大腦皮層是最復雜的結構，調控我們的意識,，情感以及語言等功能,。為了履行這些職能，它是由多樣化的皮質神經元的神經細胞組成,，而這些神經細胞會受到許多神經系統(tǒng)疾病的影響,。
近日，由Pierre Vanderhaeghen領導的研究小組發(fā)現(xiàn)了大腦發(fā)育的一個關鍵基因 BCL6,，研究證實了BCL6是胚胎大腦發(fā)育過程中皮質神經元生成的一個關鍵因素,。這項研究發(fā)表在11月18日的Nature Neuroscience雜志上,。
博士Luca Tiberi通過搜索確定BCL6是可以調節(jié)神經細胞的生成，是小鼠胚胎干細胞神經分化的因素,。他們發(fā)現(xiàn)過表達BCL6導致神經干細胞大規(guī)模演變成大腦皮質神經元細胞,。這一發(fā)現(xiàn)令人吃驚，因為BCL6其實是一個眾所周知的致癌基因,。然而，這個基因在大腦發(fā)育中確切作用是不甚明了的,。為了驗證他們的有趣的觀察,，科學家研究了BCL6基因被破壞的轉基因小鼠模型。
他們發(fā)現(xiàn),，這些突變小鼠大腦皮質明顯較小,，同時含有較少的神經細胞。因此,，這些數(shù)據(jù)表明,，BCL6是正常大腦發(fā)育過程中大腦皮質神經元正常產生的關鍵因子。
他們還闡明了潛在的分子機制,，并表明BCL6是與SIRT1相互作用來抑制Notch途徑,，而后者涉及到神經干細胞的自我更新。這種抑制現(xiàn)象是“后生”的,，使得皮層神經元不可逆的分化成神經干細胞,。
這項最新研究成果不僅對發(fā)育和干細胞神經生物學，同時也給腫瘤生物學帶來了新的問題和觀點,。首先,，它證實了BCL6是皮質神經細胞生成的關鍵因子。其次,，它闡明了神經干細胞一種新的分化分子機制,，這對我們理解是什么控制神經干細胞的分化與自我更新具有重要意義。
最后,，研究還揭示了參與無數(shù)的正常和病理過程的三個共同因子：BCL6,，一個癌基因主要負責血細胞癌，Sirt1涉及老化,，阿爾茨海默氏病,，代謝和糖尿病等，Notch途徑參與大腦和心臟發(fā)育或癌變等過程,。這些基因在以往研究中是沒被證明存在互相交流,，現(xiàn)在這項研究幫助我們能更好地理解生物學和病理學，開發(fā)新的治療方法,。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1038/nn.3264
PMC:
PMID:
BCL6 controls neurogenesis through Sirt1-dependent epigenetic repression of selective Notch targets.
Luca Tiberi, Jelle van den Ameele, Jordane Dimidschstein, Julie Piccirilli, David Gall, Adèle Herpoel, Angéline Bilheu, Jerome Bonnefont, Michelina Iacovino, Michael Kyba, Tristan Bouschet, Pierre Vanderhaeghen.
During neurogenesis, neural stem/progenitor cells (NPCs) undergo an irreversible fate transition to become neurons. The Notch pathway is important for this process, and repression of Notch-dependent Hes genes is essential for triggering differentiation. However, Notch signaling often remains active throughout neuronal differentiation, implying a change in the transcriptional responsiveness to Notch during the neurogenic transition. We identified Bcl6, an oncogene, as encoding a proneurogenic factor that is required for proper neurogenesis of the mouse cerebral cortex. BCL6 promoted the neurogenic conversion by switching the composition of Notch-dependent transcriptional complexes at the Hes5 promoter. BCL6 triggered exclusion of the co-activator Mastermind-like 1 and recruitment of the NAD+-dependent deacetylase Sirt1, which was required for BCL6-dependent neurogenesis. The resulting epigenetic silencing of Hes5 led to neuronal differentiation despite active Notch signaling. Our findings suggest a role for BCL6 in neurogenesis and uncover Notch-BCL6-Sirt1 interactions that may affect other aspects of physiology and disease.
